第115届美国癌症研究协会年会(AACR)于2024年4月5日-10日在美国圣迭戈举行，为全球肿瘤临床研究者提供了广阔的学术交流平台。近年来，新型抗肿瘤疗法抗体偶联药物(ADC)开创了肺癌诊疗新篇章。德曲妥珠单抗(T-DXd)作为新一代ADC“优等生”，其临床研究成果备受瞩目。今年的AACR大会上，DESTINY-Lung05研究将公布德曲妥珠单抗在既往经治HER2突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中国患者中的疗效和安全性。特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授带领我们回顾德曲妥珠单抗在晚期NSCLC领域的研究成果，展望HER2突变肺癌治疗的新动向。

　　HER2基因是晚期NSCLC新兴的驱动基因分子靶点，HER2基因突变与患者的生存期短和预后不良密切相关。研究表明，在亚洲人群中，HER2突变的发生率高于欧美人群(1.4%~6.7% vs. 1%~3%)。然而，中国尚未批准任何HER2靶向药物用于治疗HER2突变的NSCLC患者。研究显示，采用传统化疗治疗HER2突变的NSCLC患者，中位无进展生存期(PFS)为 5.1 个月。而那些接受二线及后线免疫检查点抑制剂治疗的患者，客观缓解率(ORR)高，中位PFS为4个月，中位总生存期(OS)为 10个月。以此可见，在HER2突变的NSCLC患者中，传统化疗或免疫疗法的疗效并不理想。因此，临床需要探索新的治疗药物，以延长HER2突变晚期NSCLC患者生存期并改善其预后。德曲妥珠单抗DESTINY系列研究“捷报频传”，德曲妥珠单抗凭借疗效优势和可控的安全性已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，成为肺癌HER2 ADC药物，为HER2突变晚期NSCLC治疗带来希望。

　　在今年的AACR上，德曲妥珠单抗的新研究——DESTINY-Lung05研究引起了广泛关注。这是一项开放性、单臂、II期研究，旨在评估德曲妥珠单抗在至少接受一线药物治疗期间或治疗之后疾病进展、携带HER2 19/20号外显子突变的转移性非鳞状NSCLC中国患者中的疗效和安全性。主要终点为经独立中心审查(ICR)评估的ORR。详细结果将在美国圣迭戈时间4月9日的AACR大会中公布，期待该研究为德曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC中国患者的疗效提供直接证据。

　　作为新一代ADC药物，德曲妥珠单抗在结构设计和药学机制方面的多重优势打破了既往抗HER2治疗在HER2突变NSCLC中获益不佳的临床困局。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接组成，药物抗体比高达8:1。德曲妥珠单抗在HER2介导的内化作用下进入肿瘤细胞后，其连接子能在溶酶体蛋白酶的作用下被特异性识别并切割，从而释放出细胞毒载药起到抗肿瘤杀伤作用，并且渗透性载药还能发挥旁观者效应进一步杀伤邻近肿瘤细胞。

　　目前已有丰富的数据证实德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。DESTINY-Lung01研究评估了德曲妥珠单抗用于HER2突变(队列2)的转移性NSCLC的疗效。中位随访13个月时，德曲妥珠单抗(6.4mg/kg)在经治HER2突变NSCLC患者中的ORR为55%，中位缓解持续时间(DoR)为9.3个月，中位PFS和中位OS分别为8.2个月和17.8个月。DESTINY-Lung02重现了DESTINY-Lung01的疗效结果，5.4mg/kg和6.4mg/kg组均表现出可耐受且可控的安全性特征。并且与6.4mg/kg剂量相比，5.4mg/kg剂量的安全性特征更有利，且间质性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎的发生率更低。再次验证了德曲妥珠单抗的优效性、持久的应答以及其PFS和OS获益。此外，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)上公布了DESTINY-Lung02研究亚洲亚组数据。亚洲亚组与全分析集的疗效基本保持一致，中位PFS为10.8个月和15.4个月，中位OS为19.5个月和未达到，研究结果支持5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于亚洲HER2突变转移性NSCLC患者的治疗。

　　DESTINY-Lung05研究是一项针对中国患者开展的临床研究，主要评估德曲妥珠单抗5.4mg/kg在经治HER2突变晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性。本次AACR会议即将公布DESTINY-Lung05研究结果，将进一步明确德曲妥珠单抗5.4mg/kg在中国患者中的疗效和获益，并为德曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC的中国患者提供直接的证据。这对于中国及亚洲地区HER2突变转移性NSCLC患者的治疗具有重要的指导意义!

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