激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌是一种独特的乳腺癌亚型，患者雌激素(ER)受体和孕激素(PR)受体表达呈阳性，并且存在HER2过表达，需要针对不同信号通路进行协同治疗，以改善患者生存获益。2024年，一项发表在《Journal of Clinical Medicine》上的综述总结了HR阳性/HER2阳性乳腺癌的生物学特征，并系统性地总结了HR阳性/HER2阳性乳腺癌早期新辅助治疗、辅助治疗以及晚期治疗策略的最新进展。

　　HR阳性/HER2阳性乳腺癌的生物学特征和预后

　　HER2阳性乳腺癌约占所有女性乳腺癌患者的14%，每10万名女性中有18.8例患者被诊断为HER2阳性，其中大多数患者为HR阳性，并且患者5年生存率优于HR阴性/HER2阳性患者。对于HR阳性/HER2阳性乳腺癌，由于ER与HER2信号通路间存在串扰，可能导致内分泌治疗(ET)耐药以及抗HER2治疗耐药。

　　各种临床前和临床数据表明，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者具有特殊的生物学特征，对ET具有内在耐药性。ER信号传导是细胞增殖和生存的主要驱动因素。配体依赖性的ER激活能够触发系列级联反应，其一是通过非核/非基因组途径导致激酶磷酸化，特别是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K);其二是通过核/基因组途径，其中配体-受体复合物结合特定的DNA区域，并诱导ER相关基因的转录和细胞增殖。基因组途径在肿瘤细胞中占主导地位，并且可作为ET靶点，而非基因组途径中ER活性增加能够放大HER2通路的信号传导。HER2可通过异二聚体激活诱导ERs和细胞质酪氨酸激酶磷酸化介导的信号传导激活其下游信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶B(AKT)和PI3K。在HER信号过度活跃的情况下，活化的下游激酶会降低ER的表达，同时使ER磷酸化，从而降低ET的治疗效果。

　　此外，PAM信号通路，即PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号转导通路在乳腺癌的发展过程中具有重要作用，其过度激活也是乳腺癌患者内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、化疗、抗HER2治疗耐药的重要机制之一。

　　HR阳性/HER2阳性乳腺癌治疗策略的更新与进展

　　临床前证据表明，抗HER2治疗和抗ER治疗的联合能够增强治疗反应，并延迟ET耐药的发生，然而患者临床效益有限。对于早期和晚期HR阳性/HER2阳性患者，相应治疗策略也不相同。

　　早期新辅助治疗策略

　　在新辅助治疗领域，以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌的推荐方案，与化疗联合给药能够进一步提高患者病理学完全缓解(pCR)率。但与HR阴性患者相比，曲妥珠单抗或曲帕双靶联合化疗方案在HR阳性/HER2阳性患者中疗效并不理想。基于此，临床也在探索新的无化疗治疗策略。例如，NA-PHER2试验评估了ET联合抗HER2靶向治疗新辅助治疗HR阳性/HER2阳性乳腺癌的疗效，结果显示临床客观缓解率(ORR)为97%，pCR率为27%。

　　早期辅助治疗策略

　　在辅助治疗领域，曲妥珠单抗或曲帕双靶联合化疗能够为HER2阳性乳腺癌带来显著治疗获益。而在一年曲妥珠单抗治疗结束后，序贯使用奈拉替尼延长抗HER2治疗能够改善高危HER2阳性乳腺癌患者的无浸润性疾病生存(IDFS)，并且亚组分析显示HR阳性患者获益优于HR阴性患者。HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的ET辅助治疗策略仍存在争议。对于早期HR阳性乳腺癌，他莫昔芬辅助治疗5-10年可降低患者复发和死亡风险，芳香酶抑制剂(AI)则能够进一步降低绝经后患者复发风险，对于绝经前患者，则需在他莫昔芬的基础上联合卵巢功能抑制(OFS)，但患者对此耐受较差。

　　晚期治疗策略

　　抗HER2人源化单克隆抗体类药物是HER2阳性转移性乳腺癌的治疗基石。基于CLEOPATRA研究，曲帕双靶联合多西他赛是HER2阳性乳腺癌晚期标准一线疗法。目前，ET联合曲妥珠单抗、曲帕双靶或拉帕替尼，以及CDK4/6抑制剂联合抗HER2药物等治疗策略也在探索中。

　　总而言之，HR阳性/HER2阳性乳腺癌作为一种特殊的乳腺癌亚型具有独特生物学特征，ET与抗HER2治疗在HR阳性/HER2阳性乳腺癌临床中发挥着重要作用。然而，由于ER与HER2信号通路间存在串扰，可能导致ET以及抗HER2治疗耐药。不同治疗方式的联合应用是HR阳性/HER2阳性乳腺癌从早期到晚期治疗策略发展的重要方向。此外，多种靶向PAM信号通路的新型靶向药物如PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等目前也处在研究之中。期待未来伴随着临床研究的突破，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者能够迎来更多治疗选择，进一步丰富中国乳腺癌临床实践。