非小细胞肺癌靶向治疗的新困境与新机遇

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，靶向治疗已对携带EGFR、KRAS、ALK等常见致癌突变患者带来显著疗效。然而，约35%至50%的NSCLC患者不携带这些酪氨酸激酶突变或重排（即非突变型患者），他们难以从现有靶向药物中获益。因此，针对这部分患者开发新的致癌机制与治疗方法，成为肺癌治疗领域的重大挑战和热点。

　　RNase1非典型功能激活野生型ALK，驱动肿瘤恶性进展

　　最新研究发现，人类分泌型核糖核酸酶1（RNase1）具备非典型的致癌机制——它能结合并激活肺癌细胞中的野生型ALK蛋白，进而启动肿瘤相关下游信号通路。此种RNase1驱动的ALK活化（RDAA）使癌细胞表现出增强的增殖、迁移和集落形成能力，体现出较强的致癌潜力。

　　体内成纤维细胞模型验证了RDAA在肿瘤形成中的推动作用，凸显其作为肿瘤致癌驱动因子的角色。

　　RDAA阳性肺癌对ALK抑制剂敏感，临床治疗潜力明显

　　研究进一步证明，携带RDAA特征的肺癌细胞对FDA批准的ALK抑制剂表现出高度敏感。在来自RDAA阳性细胞系和患者异种移植瘤模型中，ALK抑制剂显著抑制肿瘤生长，延长了动物的生存时间。

　　免疫组化检测分析人类NSCLC组织，RDAA阳性患者比例约为8.5%-10.4%。在接受ALK抑制剂治疗的9例RDAA阳性患者中，5例获得客观缓解（响应），2例甚至实现完全缓解（CR），显示出显著的临床获益。

　　诊断与治疗意义：为非突变型NSCLC带来突破

　　这项研究明确揭示了RNase1驱动的ALK激活作为非突变型NSCLC的新型致癌机制，填补了此类患者治疗选择的空白。RDAA不仅是潜在的致癌驱动因素，也成为有效的治疗靶点，提示临床可通过检测RNase1与磷酸化ALK状态进行患者筛选，实现个性化精准治疗。

　　针对RDAA的ALK抑制策略，有望为大量非突变型肺癌患者带来新的生存希望。

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