在肺癌治疗领域，EGFR突变非小细胞肺癌患者长期面临着TKI治疗耐药后的“治疗无人区”困境，传统化疗疗效有限且毒副作用显著。而由张力教授团队主导研发的中国原研新药芦康沙妥珠单抗，作为全球首个获批用于肺癌治疗的TROP2ADC，其相关研究成果不仅登上《BMJ》等国际顶刊，更打破了EGFR突变肺癌患者后线治疗的“僵局”。肿瘤资讯特邀张力教授深入解读这一突破性进展背后的临床价值、研究设计智慧以及未来对肺癌治疗生态的重塑潜力，为我们展现中国原研新药在全球肺癌治疗领域的重要贡献。

　　EGFR突变是非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型，在我国患者中突变率高达40%-50%，尤其在亚洲患者群体中占比显著。EGFR-TKI的出现极大改善了这类患者的治疗效果，但耐药问题始终无法避免。当患者经历一线、二线TKI治疗，甚至后续含铂化疗失败后，临床治疗选择便极度受限，多西他赛成为这一阶段的标准治疗方案。

　　然而，多西他赛的治疗效果远不能满足临床期待。其客观缓解率仅约10%-15%，缓解持续时间短，患者中位无进展生存期（PFS）仅2.8个月。同时，多西他赛还会引发骨髓抑制、乏力等一系列毒副反应，严重影响患者生活质量。对于EGFR突变肺癌患者而言，后线治疗“疗效差、毒性大”的困境亟待突破。

　　芦康沙妥珠单抗的出现为打破这一困局带来了转机。在前期I/II期临床试验中，研究团队就发现EGFR突变阳性患者使用该药物的疗效尤为突出，客观缓解率可超过50%。基于这一积极结果，团队进一步开展了OptiTROP-Lung03随机对照研究1。该研究聚焦经EGFR-TKI和含铂化疗失败的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，将芦康沙妥珠单抗与多西他赛的治疗疗效和安全性进行对比。

　　最终研究结果显示，芦康沙妥珠单抗展现出显著优势：实验组客观缓解率达到45%，是多西他赛对照组（16%）的近三倍；中位PFS从对照组的2.8个月延长至6.9个月；更重要的是，患者总生存期（OS）获得显著改善，死亡风险降低51%。这一成果不仅证实了芦康沙妥珠单抗在EGFR突变肺癌后线治疗中的卓越疗效，更为该领域终结“化疗时代”、以芦康沙妥珠单抗取代多西他赛作为重要治疗选择提供了有力依据。

　　精准设计显智慧：从机制研究到临床转化的突破

　　在芦康沙妥珠单抗的研发进程中，精准选择目标人群是研究成功的关键。此前，已有两款TROP2ADC在非小细胞肺癌领域开展研究，但由于采用“全人群（all-comer）”入组策略，纳入了EGFR突变阳性、阴性患者以及不同病理类型（如腺癌、鳞癌）患者，最终两项大型三期临床试验均以阴性结果告终。这一经历提示研究团队，对于TROP2ADC这类药物，精准筛选获益人群至关重要。

　　基于这一启示，研究团队在芦康沙妥珠单抗的I/II期临床试验中，重点关注优势人群的挖掘，发现EGFR突变阳性患者的治疗效果明显优于野生型患者。为探究背后的机制，团队开展了转化研究，并于今年4月在《NatureMedicine》发表相关成果。研究发现，EGFR突变阳性患者不仅TROP2表达水平较高，更重要的是，TROP2的内吞作用显著增强2。

　　ADC类药物的作用机制是通过靶向结合肿瘤细胞表面抗原，被细胞内吞后，在溶酶体作用下释放细胞毒素，从而杀死肿瘤细胞。因此，仅抗原高表达并不一定能保证药物发挥良好疗效，高效的内吞过程同样关键。转化研究进一步证实，在肺癌细胞株中转入EGFR基因突变后，芦康沙妥珠单抗的内吞效果明显加强，这也解释了为何EGFR突变阳性患者能从该药物治疗中获得更显著的获益。

　　正是基于对药物作用机制的深刻理解和前期临床试验的积极结果，研究团队设计了OptiTROP-Lung03研究，精准聚焦EGFR-TKI和化疗失败的患者群体。这种“从实验室到临床（fromBenchtoBedside）”的转化医学思维，以及基于生物学原理的人群富集策略，不仅最大化地发挥了芦康沙妥珠单抗的疗效优势，避免了在不敏感人群中稀释疗效，更为全球TROP2ADC在肺癌领域的研发提供了宝贵范例，彰显了中国原研新药研发的智慧与实力。

　　拓展治疗边界：引领肺癌治疗生态新变革

　　芦康沙妥珠单抗获批用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的NSCLC治疗，只是其重塑肺癌治疗生态的起点。为了让更多患者更早、更充分地获益，研究团队已启动多项后续研究，不断拓展该药物的治疗边界。

　　其中，OptiTROP-Lung04三期随机对照研究将治疗线序前移，针对EGFR-TKI耐药后、尚未接受化疗的患者，对比芦康沙妥珠单抗与培美曲塞联合卡铂方案的疗效。目前该研究已取得阳性结果，详细数据将于今年ESMO大会上公布，目前数据还处于保密阶段。若该研究成果顺利转化为临床应用，将使EGFR突变肺癌患者在二线治疗阶段就能用上这款高效低毒的药物，进一步延长患者生存时间，改善生活质量。

　　在此基础上，研究团队并未止步，而是向一线治疗发起挑战，设计了OptiTROP-Lung07研究。该研究采用奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗的方案，与奥希替尼单药治疗进行头对头对比，直接探索联合方案在EGFR突变肺癌一线治疗中的疗效。目前，OptiTROP-Lung07研究已完成入组，进入随访阶段。考虑到奥希替尼单药治疗的中位PFS已达16-18个月，该研究随访周期预计需1.5-2年。若研究成功，将为EGFR突变肺癌一线治疗提供全新的联合治疗策略，进一步提升患者治疗效果。

　　结语

　　芦康沙妥珠单抗的研发与应用，不仅为中国EGFR突变肺癌患者带来福音，更在全球肺癌治疗领域树立了中国原研的标杆。当前，国外同类TROP2ADC研究多借鉴该药物的研究设计思路，中国原研新药已从“跟跑并跑”迈向“领跑”阶段。正如《新英格兰医学杂志》社论所关注的，如何让全球患者（包括美国患者）从中国新药研发成果中获益，已成为国际医药领域的重要议题。未来，随着更多临床研究成果的涌现，芦康沙妥珠单抗有望在肺癌治疗领域发挥更大作用，推动全球肺癌治疗生态向更精准、更高效的方向持续变革。

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