在之前曾经看过对KRAS基因突变肿瘤的治疗策略。那就是同时阻断KRAS基因下游的MEK和BRAF，使用达拉非尼和曲美替尼，不过这个药物组合最后没有活得成功。但是今天癌度给大家带来的是MEK靶向药曲美替尼和多靶点抗血管生成靶向药安罗替尼的组合，这次是真管用了。

　　一、KRAS基因突变的肺癌：长期难啃的“硬骨头”

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是最为常见的肺癌亚型，85%是的肺癌亚型是非小细胞肺癌，不同于亚裔肺腺癌患者有较高的EGFR突变，欧美等非小细胞肺癌具有比较高的KRAS基因突变，总体KRAS基因突变的频率在6%-33%,。KRAS是一个重要的信号“开关”，这个基因突变后可通过调控MEK-ERK、PI3K-AKT等多种信号通路，促进肿瘤的生长。

　　很长时间以来，KRAS被认为不大可能出现靶向药。而且KRAS基因突变比较复杂，因为这个基因存在多种位点突变的可能性，比如KRAS基因G12C、G12D、G12V就是不同的突变类型。直至2021年，靶向KRAS基因G12C位点突变的小分子靶向药上市，代表性的有索托拉西布（AMG510），阿达格拉西布等等。然而，G12C位点的突变频率在KRAS基因中的只占25%-43%，目前尚无针对KRAS基因的G12D,G12V,Q61H等位点的靶向治疗药物。

　　由于MEK基因在KRAS基因下游，所以研究人员曾经试图利用MEK抑制剂进行“下游拦截”，但是，癌细胞会迅速活化其它信号通路（如RTK,PI3K-AKT)，从而产生耐药性，所以MEK靶向药的单一药物疗效有限。

　　二、新型联合用药：曲美替尼联合安罗替尼

　　最近的研究表明，MEK靶向药曲美替尼在抑制KRAS的信号通路时会“反弹激活”RTK信号通路，从而使肿瘤细胞绕过这些靶向药的阻断而继续增长。由此科学家推测：能不能同时抑制MEK和RTK信号信号通路呢？

　　理论上有可行性所以就有了临床试验。在一项临床试验中（NCT04967079），研究人员纳入了33名存在KRAS基因G12C位点突变的晚期非小细胞肺癌病人，我们一起看看这两个药物组合的治疗效果。

　　在Ia期临床试验里有13名患者用药，给药方案是2毫克的曲美替尼和8毫克的安罗替尼。客观缓解率（ORR）达到了69%，也就是69%的患者可评估的肿瘤病灶缩小超过30%，疾病控制率高达92%，中位无进展生存时间是6.9个月。只有8%的患者病灶出现了增大超过20%或出现了转移灶。

　　联合用药改善了中位无进展生存时间

　　Ib期临床试验阶段有20名患者用药，在推荐的药物剂量下进一步验证疗效（具体用药方案是曲美替尼每天一次每次2毫克，安罗替尼是每天一次每次8毫克，安罗替尼是用药2周后休息1周），客观缓解率（ORR）达到了65%，疾病控制率达到了100%、中位无进展生存时间延长至11.5个月，中位总生存时间达到了15.5个月。安全性方面，3级及以上的副作用出现的频率在23%-35%，且大部分是可控的。

　　三、这个联合用药方案代表着什么？

　　KRAS基因突变的肺癌目前仍是临床上的难点，特别是对于非G12C位点突变的KRAS基因突变，更是缺少特异性的靶向药物。研究者这次将曲美替尼与安罗替尼组合，算是开辟了一种全新的“合力阻断”策略，通过MEK靶向药阻断KRAS下游的信号传导途径，同时安罗替尼也能抑制反馈激活的RTK信号，从而让肿瘤“无路可走”。需要知道这个临床试验虽然是入组的G12C位点的KRAS突变肺癌，但是药物并非是有位点针对性的，可能其他的位点突变也有效果。

　　虽然上面的研究结果很鼓舞人心，但是目前临床研究纳入的患者还比较少，还需进行更多的大型临床试验来验证这种组合用药的有效性和安全性。若能在将来通过II/III期临床试验验证并获得批准，那么有望为KRAS基因非G12C位点的肺癌病人提供新的治疗方案。

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