ESMO日前发布了肝细胞癌（HCC）临床实践指南，就概况、诊断、分期、治疗等方面进行了详细规范。本文为大家带来详细的解读。

　　发病率

　　在过去的20年中，HCC的发病率逐年攀升，在男性及女性高发肿瘤中分别排第5及第9位。HCC的发病率从西方国家的3/100000到蒙古的78.1/100000不等，在非洲和亚洲发病率最高。

　　诊断

　　HCC的诊断基于病理检查和/或造影增强的影像学结果。表1列出了疑诊HCC患者所需进行的检查。

　　表1.诊断检查

　　1.影像学诊断

　　在>1cm直径的结节中识别出HCC的典型血管特征(动脉期血管高强化，门静脉或延迟期密度迅速下降)则可确诊。

　　与多层螺旋CT(MDCT)相比，多相MRI对基于典型血管特征的HCC的诊断灵敏度有适度的提高。MRI可识别高风险结节并将结节分层（HCC不显示典型的影像学特征或高级异常增生结节）。

　　新的HCC诊断成像标准称为CT/MRILI-RADSVRv2018（肝脏影像报告和数据管理系统）包括动脉期增强、肿瘤大小、对比剂洗脱、包膜和阈值增长。（表2）

　　表2.CT/MRILI-RADS诊断表

　　对于对比增强超声（CEUS），HCC和胆管细胞癌（CC）在CEUS下的血管轮廓具有一定重叠。但最近的数据表明，CEUS是诊断肝硬化肝癌的一种合适的非侵袭性技术。CEUS下HCC的典型特征与CT/MRI略有不同，在CEUS中，HCC特征是动脉高度增强，随后出现轻度(>60s)消退。

　　血管造影和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）扫描不推荐用于HCC诊断。当肿瘤活检未能证实局灶性病变的相关性时，可以根据肿瘤大小考虑第二次肿瘤活检、使用不同的对比增强成像模式或（如果可接受的）直接切除病变。

　　2.病理诊断

　　HCC的病理诊断基于肿瘤的活组织检查或手术标本。同时对肿瘤灶以外的肝脏组织进行分析可能有助于确定其状态及潜在的致病因素。切除病灶后遵循TNM（肿瘤，淋巴结，转移）分类进行评估，包括切除边缘评估。

　　肿瘤活检的组织病理学诊断依赖于标准的(H&E)和特殊的染色(如网状素)，如果需要，则采用免疫组化（IHC）。

　　由于治疗方式不同，将HCC/CC与HCC区分开来十分重要；然而，在活组织检查中可能看不到混合的分化特征。此外，已证实HCC显著表达CK19，并且是HCC预后不良的标志。

　　在高度分化的HCC中，从活检中通常看不到恶性肿瘤的明确迹象(间质或血管侵犯)。需进一步的统一的组织学(小梁改变——超过两个细胞宽小梁、假腺体、网状细胞丢失、包膜形成)和细胞学标准(核/质比增加，即「核拥挤」、细胞质嗜碱性细胞增多)支持HCC诊断。

　　IHC应在不明确的病例中进行：可以使用CD34免疫组化评估血窦的毛细血管化。进一步的免疫组化标记已被证明可以改善高分化HCC的诊断，包括谷氨酰胺合成酶，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，CTC，EZH2和HSP70。

　　可用谷氨酰胺合成酶、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和HSP70三种标志物结合起来诊断（2/3标志物阳性对HCC具有70%的敏感性和100%特异性），进一步使用其他标志物似乎可增加灵敏度。

　　分期和风险评估

　　HCC的分期对于确定最佳治疗的结果和计划非常重要，包括评估肿瘤范围、AFP水平、肝功能、门静脉压力和临床PS评分。

　　巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统是公认的用于预后预测和治疗分配的常用分期系统。

　　表3.BCLC分期和治疗方案

　　虽然有证据表明FDG摄取较高与分化差、肿瘤大小、血清AFP水平和微血管侵犯存在相关性，但没有证明进行FDG-PET扫描作为分期方式的临床益处。

　　通过Child-Pugh评分系统（血清胆红素，血清白蛋白，腹水，凝血酶原时间和肝性脑病）对肝功能进行评估。在Child-PughA组中，ALBI评分的测量能够将该组分为最佳预后（ALBI1）和较低预后（ALBI2），中位生存期分别为26和14个月。

　　临床上出现食管静脉曲张和/或脾肿大、血小板计数为100×109/L提示门静脉高压症，也可通过经颈静脉途径（肝静脉压力梯度>10mmHg）进行有创测量。

　　治疗

　　图1.HCC治疗方案取决于BCLC分期

　　1.早期和中期HCC

　　Child-PughA级不伴内源性门脉高压的患者被认为是次要/主要肝切除术（LR）的良好候选者。

　　仔细挑选的Child-PughB级伴/不伴门静脉高压的患者可能是小手术切除的候选者。

　　肝硬化的LR最好采用腹腔镜切除术。

　　米兰标准是原位肝移植（OLT）的筛选标准，具体为：1个病灶，＜5cm；≤3个病灶，每个病灶＜3cm；没有肝外受累表现；没有大血管受侵证据。对于符合米兰标准的患者建议行OLT，预计复发率＜10%，5年生存率为70%。

　　在其他更宽泛的标准中，只有UCSF标准得到前瞻性验证，也可以作为OLT患者筛选的标准。具体为：1个病灶，≤6.5cm；≤3个病灶，最大≤4.5cm，总直径≤8cm。

　　对于移植患者，预计等待时间较长（＞3个月）的情况下，可以为患者提供切除、局部消融或TACE，以最大限度地降低肿瘤进展的风险并为移植提供「桥梁」。

　　OLT，LR或局部消融后，不推荐对HCC患者进行辅助治疗。

　　通过RFA或MWA进行热消融可能被推荐为非常早期疾病的一线治疗（BCLC0）。如果因为肿瘤位置导致热消融后局部失败风险高，可选择高共形HDR放射性消融和SBRT作为替代方案。

　　对于初始和重复TACE的候选者，目前不推荐在临床试验之外使用基于未知预测值预后评分的治疗算法。

　　传统的基于碘油的TACE是中间型HCC患者的标准治疗方法，尽管使用DEB-TACE可以最大限度地减少化疗的全身副作用。在临床实践中不推荐TACE与索拉非尼等药物（序贯或同时）的组合。

　　SIRT不建议作为中期或晚期HCC患者的一线治疗。

　　2.晚期HCC

　　化疗尚未在随机试验中被证明可以提高HCC的生存率，因此不推荐作为标准治疗。

　　索拉非尼是晚期HCC患者和不符合或不进行局部治疗的中期（BCLCB）患者的标准治疗方案，建议用于肝功能良好和ECOGPS0-2分的患者。

　　乐伐替尼与索拉非尼相比具有非劣效性，可作为晚期HCC患者的一线治疗，要求患者不伴主要门静脉侵犯、胆管明显浸润、肿瘤占总肝脏容量≥50%，仍待EMA批准。

　　对索拉非尼耐受但有进展的患者，瑞格非尼可作为标准治疗方法，建议用于肝功能保存良好和ECOGPS0-1分的患者。

　　卡博替尼可用于1或2种全身治疗后进展，且肝功能良好、ECOGPS0-1的患者，仍待EMA批准。

　　雷莫芦单抗可用于基线AFP≥400ng/mL、肝功能保存良好且ECOGPS0-1的患者的二线治疗，仍待EMA批准。

　　使用纳武单抗和派姆单抗的免疫疗法可以考虑用于在酪氨酸激酶抑制剂下不耐受或已经进展的患者，仍待EMA批准。

　　随访、长期影响和生存

　　应使用动态CT或MRI研究评估肿瘤活动性，并定义为动脉期摄取造影剂。

　　建议使用mRECIST评估局部区域治疗的反应/进展，但仍需要进一步的前瞻性验证。有限的证据表明mRECIST可以比RECISTv1.1更准确地预测OS。

　　表4.RECISTv1.1VSmRECIST对HCC的反应评估

　　对于接受根治治疗（切除术或RFA）的患者，前2年每3个月随访应包括肝功能失代偿的临床评估，以及通过复查动态CT或MRI以早期发现复发，此后每6个月监测一次。

　　对于接受TACE或全身药物治疗的晚期HCC晚期患者，每3个月进行肝功能失代偿的评估和复查动态CT或MRI来发现肿瘤进展的迹象，以指导治疗决策。

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