肺癌的发病率、死亡率居高不下，其研究进展日新月异，熟悉其治疗发展趋势，是临床医师和基础研究人员的必备技能。每年的11月为全球肺癌关注月，11月17日是国际肺癌日，关于肺癌的最新进展有哪些？我们一起来了解下！

　　01、哪些肺癌患者术后辅助化疗有益？肿瘤突变负荷或可预测

　　辅助化疗目前被认为是切除术后Ⅱ~Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，5年生存获益约为5%。然而对于哪些患者最有可能从辅助化疗中获益，目前临床上尚无有用的预后和（或）预测生物标志物。

　　近日，美国华盛顿大学医学院Siddhartha Devarakonda等报告的LACE-Bio-II研究发现，较高的非同义肿瘤突变负荷（TMB）是切除术后NSCLC患者良好预后的强有力的预测因子，并可能用于识别不太可能从辅助化疗中获益的患者[1]。

　　研究显示，在切除术后NSCLC患者中，较高的非同义TMB（>8个/Mb）提示良好预后，患者总生存（OS）率、无病生存率和肺癌特异性生存率（LCSS）均更佳；非同义TMB较低（≤4个/Mb）则反之，此类患者更有可能从辅助化疗中获益，接受辅助化疗后的LCSS显著提高（图1）。

　　研究还发现，DNA损伤修复通路基因突变、肿瘤浸润性淋巴细胞、TP53亚型改变和瘤内异质性均无预后或预测意义。

　　虽然研究显示一些单基因可能具有预后或预测价值，但由于较高的伪发现率，单基因突变的影响较难确定。

　　该研究纳入908例未匹配的、福尔马林固定、石蜡包埋处理的肺癌组织标本，选取了1538个目标基因进行测序。通过严格的筛查标准以排除种系突变和因福尔马林固定所导致的人为突变。

　　运用Cox模型分层分析患者的无病生存率、OS率和LCSS，并根据治疗方式、年龄、性别、一般情况评分、组织学分型、手术方式和分期进行校正。在纳入标本中共发现1515个基因存在非同义突变。

　　02、中央型肺腺癌更易早期转移且生存更差

　　器官转移是肺腺癌不良预后的重要影响因素，然而原发肿瘤位置对转移部位和顺序的影响尚未阐明。奥地利维也纳医科大学Thomas Klikovits等进行的一项多中心、大型队列研究发现，中央型肺腺癌更容易发生早期转移，并导致生存期缩短[2]。

　　该研究表明，在制定诊断策略和治疗决策时或应考虑原发肺腺癌位置。

　　研究显示，研究期间最常见的转移部位为肺（33%）、骨（28%）、脑（25%）、肾上腺（13%）、胸膜（13%）、肝（12%）和皮肤（3%）。另外有19例（1.5%）患者发生心包转移，29例（2.6%）发生其他罕见部位转移（脾、肾、腹膜）。

　　其中，肺（P<0.001）、胸膜（P<0.001）和肾上腺（P<0.001）转移通常较早发生，脑转移（P=0.002）较晚发生。

　　对哪些转移更容易同时发生的分析发现，脑转移常常伴随着骨转移和肺转移，骨转移常常伴随着肺转移。而且，骨转移伴随肾上腺和肝转移，肾上腺转移伴随皮肤转移，以及胸膜转移伴随心包转移的发生高于预期。

　　此外，与周围型肿瘤相比，中央型原发肺腺癌更倾向于早期转移（OR 1.43；P=0.02）。中央型肿瘤患者更多发生骨转移（OR 1.86；P=0.017），而周围型肿瘤更容易发生肺转移（OR 1.35；P=0.015）。值得注意的是，下肺叶原发肿瘤患者更多发生胸膜转移（OR 1.97；P=0.001）。

　　在单变量（HR 2.075；P=0.001）和多变量（HR=1.558；P<0.001）分析中，与周围型肿瘤相比，中央型原发肺腺癌均与中位OS缩短相关（10.2个月 vs. 22个月），且独立于肿瘤分期和T因子（图2）。

　　原发肺腺癌位于上肺叶 vs. 下肺叶，或者左肺 vs. 右肺对OS无显著影响，而肿瘤分期和T因子是不良预后的重要预测因素。在肺腺癌诊断时已出现器官转移的622例（55%）患者中，出现2处转移者较1处转移者OS缩短的风险显著升高（13.4个月 vs. 3.7个月；HR 1.339），3处转移者也较2处转移者OS缩短的风险显著升高（9.4个月 vs. 9.4个月；HR 1.917），但出现4处（4.3个月）和5处（3.8个月）转移者与2处转移者的OS无显著差异。

　　该研究共纳入2001-2014年在5家中心接受诊治的1126例肺腺癌白人患者。诊断时有435例（38%）患者存在单器官转移，187例（16%）存在多器官转移。随访期间，另有243例（22%）患者发生转移，即“晚期转移”。690例（61%）患者为周围型原发肿瘤，434例（39%）为中央型原发肿瘤。

　　03、吴一龙教授：半数EGFR阳性晚期NSCLC患者存在T790M耐药突变

　　表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗。ex19del和L858R是最常见的EGFR突变类型，约占90%，存在这两种突变的患者往往对EGFR-TKI治疗敏感。而EGFR T790M突变的存在会导致EGFR-TKI一线治疗发生耐药。

　　广东省人民医院吴一龙教授等对AURA3研究进行的一项回顾性分析发现，在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，约一半存在T790M突变。而且，相对于L858R突变，T790耐药突变更多存在于ex19del突变的患者中。该结果提示了基于激活突变的耐药机制的差异性[3]。

　　研究显示，在820例具有有效EGFR突变检测结果数据的患者中，分别有58%、35%和55%的患者存在ex19del、L858R和T790M突变。

　　T790M突变率不受种族影响。在亚洲和非亚洲人群中T790M（53% vs. 58%）和ex19del（56% vs. 63%）突变的检出率均相似。与之相反，L858R突变率在亚洲人群中相比非亚洲人群中更高（39% vs. 28%；P=0.0017）。与存在L858R突变者相比，ex19del突变者中T790M突变的患者比例更高（64% vs. 47%）。同样，T790M突变率也不受之前使用的EGFR-TKI类型影响（图3）。

　　此外，有28例（3%）罕见EGFR突变患者同时存在T790M突变，包括G719X（2%）、ex20ins（1%）和S768I（<1%）。

　　该研究结果与既往报告的该人群中的T790M检出率一致。

　　AURU3是一项随机III期研究，在EGFR-TKI一线治疗后进展的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者中，比较了奥斯替尼治疗相比铂类加培美曲塞的临床获益。

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