原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，中国肿瘤登记中心最新数据显示，原发性肝癌的发病率已居常见恶性肿瘤第4位，死亡率居第3位，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占70%～90%，且2/3为中晚期患者。以往对不可手术切除的晚期HCC的标准一线治疗选择仅有索拉非尼，但其对患者的有效率低，并不能改善乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV) 阳性患者的总生存时间(overall survival，OS)，而HBV慢性感染是我国HCC最重要的危险因素。在过去10年间，多项全球Ⅲ期临床研究均未能证实新的分子靶向药物或免疫检查点抑制剂的疗效优于或不劣于索拉非尼。

　　本文中，我们阐述了分子靶向药物程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂在晚期HCC一线和二线治疗中的最新临床研究进展，并对其进行讨论和分析。

　　一、分子靶向治疗

　　1.一线靶向治疗：索拉非尼是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的第一个治疗晚期HCC的分子靶向药物。SHARP 研究证实了索拉非尼可延长晚期HCC患者的OS， 并延缓疾病进展时间(time to progression，TTP)。

　　从此，索拉非尼开启了晚期HCC分子靶向治疗的大门，改善了全球晚期HCC患者的预后。然而，索拉非尼治疗晚期HCC的总有效率(overall response rate，ORR)不高(仅为2.3%)、患者主要症状改善不明显、毒副反应明显、缺乏有效的预测分子标记、价格昂贵等缺点，极大限制了其在晚期HCC患者中的使用。

　　仑伐替尼是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2016年，日本学者公布了仑伐替尼应用于晚期HCC 的Ⅱ期临床研究结果，ORR为37%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为78%，中位TTP为7.4 个月，中位OS为18.7个月，最常见的不良反应为高血压(76%)、掌足红肿综合征(65%)、食欲下降(61%)和蛋白尿(61%)，仑伐替尼在治疗晚期HCC 的Ⅱ期临床研究中显示出一定的潜力。 2017 年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年会上公布了REFELECT研究结果，该研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效Ⅲ期临床试验，共入组954例患者，对比仑伐替尼和标准治疗药物索拉非尼一线治疗HCC的有效性和安全性。入组患者随机接受仑伐替尼(478例)或索拉非尼(476例)治疗，研究达到主要终点，仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，较索拉非尼组(12.3 个月)延长(HR=0.92)，HR 低于所设的非劣效临界值1.08。在次要终点方面，仑伐替尼组患者的中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)为7.4个月，明显长于索拉非尼组(3.7个月，OR=0.66，P<0.001);中位TTP为8.9个月，明显长于索拉非尼组(3.7个月，OR=0.63，P<0.001);ORR为24.1%，明显高于索拉非尼组(9.2%，OR=5.01，P<0.001)。仑伐替尼和索拉非尼组患者的不良反应相似，中位治疗持续时间分别为5.7 和3.7个月。但肝癌的发病原因不同，欧美以丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV) 感染为主，我国则以HBV感染为主，这对患者的生存和预后造成明显影响。

　　REFELECT研究中纳入了288例亚洲患者，其中83%为HBV相关肝癌患者。在2017年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)学术年会上，公布了REFLECT研究中中国患者的 亚组分析结果，仑伐替尼组和索拉非尼组患者的中位OS分别为15.0和10.2个月，差异有统计学意义(HR=0. 73，P=0.026);仑伐替尼组患者的中位PFS、中位TTP和ORR同样明显优于索拉非尼组。REFLECT研究的亚组分析与全球总人群相比，仑伐替尼对中国晚期HCC患者的疗效更显著，将为晚期HCC提供另一可选的一线靶向药物。

　　2.二线靶向治疗：对于一线治疗失败的晚期HCC患者，没有药物能够成为索拉非尼的二线治疗 或者给索拉非尼治疗增效，二线治疗方案尚无标准可循，其探索迫在眉睫。瑞格非尼是索拉非尼的氟代药物，可抑制肿瘤微环境中的多种激酶。一项将瑞格非尼运用于索拉非尼治疗进展后肝癌的Ⅱ期临床研究中，显示其具有良好的抗肿瘤活性，DCR为72%，中位TTP为4.3个月，中位OS为13. 8个月。RESORCE研究是一项索拉非尼治疗后出现病情进展的Ⅲ期临床研究，入组患者576例，按2∶1 的比例随机分配至瑞格非尼组(379例)或安慰剂组(194

　　例)。结果显示，与安慰剂组相比，瑞格非尼组患者的中位OS延长2.8个月。在次要终点中，中位PFS、中位TTP、ORR和DCR均明显提高。瑞格非尼组有2例患者获得了完全缓解(complete remission，CR)，ORR为10.6%。在安全性方面，瑞格非尼组和安慰剂组的3级以上毒性反应分别为79.7%和58.5%，均可耐受。RESORCE的研究表明，瑞格非尼均能改善经索拉非尼治疗后出现病情进展患者的中位OS、PFS和TTP，且提高ORR。

　　基于以上研究结果，2017年4月28日，美国FDA批准瑞格非尼用于索拉非尼治疗后进展的二线晚期HCC治疗。这样对于索拉非尼治疗后出现 疾病进展的晚期HCC，临床上再不会无药可选，瑞格非尼与索拉非尼序贯治疗可进一步延长晚期HCC患者的生存时间。我国目前也正在审批该药用于晚期HCC的二线治疗。

　　二、PD-1抑制剂

　　PD-1与其配体1( programmed cell death-ligand1，PD-L1)结合可阻滞T细胞受体信号通路，抑制T 细胞增生和毒性产物分泌，诱导T细胞消除，从而导致肿瘤细胞得以免疫逃逸。阻断PD-1/PD-L1信号通路，可以逆转肿瘤免疫微环境，恢复T 细胞的 抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应。

　　免疫检查点的阻断剂已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤和霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤的临床研究中取得了不错的疗效。肝癌是与炎症和免疫密切相关的肿瘤，因此免疫检查点抑制剂也是晚期HCC可行的治疗手段，相关临床研究也取得不错的结果。

　　PD-1抑制剂纳武单抗是一种通过基因工程改造的IgG4单克隆抗体。CheckMate-040研究是一项关于纳武单抗治疗晚期HCC伴或不伴慢性病 毒性肝炎的安全性和疗效的 Ⅰ～Ⅱ期临床研究 ， 由剂量爬坡组 ( Ⅰ期研究 ， 48 例 ) 和 队列扩展组 ( Ⅱ期研究 ， 214 例 ) 2 个阶段组成 ， 按是否合并 HBV 或 HCV 感染 、 是否经索拉非尼治疗分组 。在剂量爬坡组 (0.1 ～ 10 mg/kg) 中 ， 纳武单抗显示出可控的安全性 ， 这一阶段 ， 虽然 96% 的患者停止治疗 ， 但有 88% 的患者是因疾病进展而导致 。在队列扩展组 (3 mg/kg) 中 ， 43 例患者的肿瘤缩小至少 30% ， ORR 为

　　20%，而剂量爬坡组的ORR为15%;另外，64例患者的肿瘤稳定(DCR高达64%)，中位缓解持续时间(duration of response，DOR)为9.9个月，6个月和9个月总生存率分别为83%和74%，3～4级毒副反应的发生率为20%。以上结果提示，PD-1抑制剂纳武单抗对于晚期HCC患者有良好的疗效和安全性。

　　基于以上研究结果，2017年9月22日美国FDA批准纳武单抗用于接受过索拉非尼治疗后的HCC患者。为进一步证明纳武单抗在晚期HCC中的有效性，一项比较纳武单抗与索拉非尼作为晚期HCC 一线治疗药物疗效和安全性的Ⅲ期临床试验CheckMate-459正在进行中(726例)，期待后期的研究结果。

　　三、总结和展望

　　目前，肝癌的治疗策略主要包括手术、微创介入、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于晚期HCC患者，化疗、靶向治疗和免疫治疗是可选择的治疗手段。化疗虽然能提高患者的生存时间，但有效率低，且毒副反应大，限制了其在 HCC患者中的临床应用。近年来，分子靶向治疗和免疫治疗是恶性肿瘤最有潜力的治疗方法。2007年，索拉非尼的问世虽然是晚期HCC治疗史上的巨大进步，但由于其有效率低、毒副反应较大以及价格昂贵等缺点仍难满足临床的需要。一直以来，研究者对肝癌分子靶向治疗、免疫治疗都在不断探索，REFELECT研 究、 RESORCE 研究和 CheckMate-040 研究结果的公布 ， 使得晚期 HCC 的一线治疗和二线治疗终于有了重大突破 ， 为晚期 HCC 的治疗提供了更多选择 。 新药物的获批将给晚期 HCC 患者带来更长 的生存时间及更高的 缓解率 。

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