近来，靶向先前认为“不可成药”靶标的KRAS以及KRAS-G12C突变体抑制剂掀起一片研发热潮。然而，KRAS抑制剂并不是一劳永逸的“灵丹妙药”。癌症的耐药性是癌症治疗的一大难题。临床中经常可以遇到肿瘤组织在靶向疗法后明显变小，但不久又重新恶化的现象。安进最新的临床试验结果也表明接受KRAS-G12C抑制剂AMG 510治疗的有些患者在缓解后疾病继续出现进展。能不能在肿瘤对该类在研药物产生抗药性之前，就未雨绸缪地研发出多机制的组合疗法一举歼灭病灶，以解决潜在耐药性问题呢?

　　通过shRNA筛选方法筛选了16,019个基因后，Francis Crick研究所和英国癌症研究所(The Institute of Cancer Research，ICR)的研究人员发现，在研KRAS-G12C抑制剂ARS-1620，和在研胰岛素生长因子-1受体(IGF1R)抑制剂linsitinib，与mTOR抑制剂构成的3联组合疗法，能显著缩小肺腺癌的肿瘤大小，而且疗效更加持久。这一试验结果于近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

　　RAS家族蛋白主要分为三大类：KRAS、HRAS、NRAS，其中的KRAS基因突变比例超过80%，它是最常见的致癌基因之一。RAS蛋白调控包括MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)，以及PI3K/AKT/mTOR等多个下游通路，这些通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的几个关键细胞活动。KRAS突变发生在超过90%的胰腺癌，40%的直结肠癌，以及16%的肺腺癌病例中。

　　IGF1R是一种具有具有酪氨酸激酶活性的膜蛋白受体，通常在肺癌中过度表达。它在MARK和PI3K信号通路的上游，是恶性转化的关键因子，同时也是EGFR抑制剂获得性耐药性的主要原因之一。

　　▲膜受体蛋白IGF-1R调控下游的MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路(图片来源：参考资料[4])

　　研究人员发现敲掉MTOR基因，使得细胞对KRAS和IGF1R抑制剂显著敏感。而同时阻断3条信号通路IGF1R，MAPK和PI3K/AKT/mTOR时，携带KRAS突变的癌细胞不能存活。单独使用KRAS-G12C抑制剂ARS-1620使肿瘤细胞在几周开始产生抗药性，重新长大。而在研KRAS-G12C抑制剂ARS-1620，IGF1R抑制剂linsitinib，与mTOR抑制剂构成的3联组合疗法，能显著缩小小鼠和人类肿瘤的尺寸，并且疗效显著更加持久。该组合疗法具有预防或延迟KRAS-G12C抑制剂抗药性的潜力。

　　▲在研KRAS-G12C抑制剂ARS-1620，和在研IGF1R抑制剂linsitinib，与mTOR抑制剂构成的3联组合疗法，对携带KRAS-G12C突变的肺癌疗效显著(图片来源：参考资料[1])

　　本文作者之一Julian Downward博士认为，目前的研究提供了一种新方法来提高靶向突变KRAS蛋白的疗效。KRAS突变往往带来更大的侵袭性。“这为如何更好地在临床中使用KRAS-G12C抑制剂提供了明确的方向，以及如何在用作单一药物时规避癌症可能的抗性演变。”

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