在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所和伦敦癌症研究所等研究机构的研究人员研究了G12C KRAS抑制剂。这种新型药物靶向KRAS基因中的特定突变，这种基因突变导致细胞不受控制地增殖并且导致快速生长的癌症产生。他们还发现将一种新型药物与两种其他的化合物联合使用可显著地缩小小鼠中的肺部肿瘤和人类癌细胞形成的肺部肿瘤。相关研究结果发表在2019年9月18日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancer”。

　　图片来自Dr Miriam Molina-Arcas, Francis Crick Institute。

　　在14%的肺腺癌(最常见的肺癌形式)中发现了这些突变。大多数患者仍然没有有效的治疗方法，十分之八的患者会在确诊后的五年内死亡。每年，英国约有2800人将患有致命的G12C KRAS突变而罹患肺癌。

　　这些突变存在于14%的肺腺癌(最为常见的肺癌形式)中。大多数患者仍然没有有效的治疗方法，而且80%以上的患者在确诊后的五年内死亡。美奶奶，英国大约有2800人因存在致命性的在确诊后的五年内死亡而罹患肺癌。

　　在美国的临床试验中，靶向G12C KRAS突变的药物显示出有希望的抗肿瘤活性，且几乎没有不良反应，但是尚不清楚在癌症产生抗药性之前，这种治疗反应能持续多长时间。

　　论文通讯作者Julian Downward教授解释道，“很可能会对新型药物产生抗药性，因此我们需要保持领先一步。我们发现了三种药物联合使用可显著收缩小鼠体内的肺部肿瘤和人类癌细胞形成的肺部肿瘤。接受这种组合治疗的肿瘤缩小了并保持较小的体积，而仅使用G12C KRAS抑制剂治疗的肿瘤往往先缩小，但在几周之后又开始生长。我们的结果表明，在未来几年中，有必要在人体临床试验中测试这种组合治疗，以便阻止或至少延迟抗药性的出现。”

　　这种组合治疗中的其他两种化合物可阻断mTOR通路和IGF1R通路，这两种通路之前均已在癌症患者中进行过测试。已经获批的mTOR抑制剂在市场上销售，然而IGF1R抑制剂仍处于临床试验阶段。

　　为了开发这种组合疗法，这些研究人员使用了发生G12C KRAS突变的患者的肿瘤细胞。他们对这些肿瘤细胞进行基因编辑，以便阻止16019个不同基因的活性，并用已知KRAS突变癌症敏感的化合物对它们进行处理。

　　论文第一作者Miriam Molina-Arcas博士说，“我们发现缺乏MTOR基因的肿瘤细胞系对KRAS和IGF1R抑制剂都更敏感。当我们阻断所有这三种途径时，突变的癌细胞根本无法存活。这仍将是未来几年进行人体试验的一种有前途的方法，尽管这仍是早期研究。在小鼠和癌细胞中有希望的结果可以告诉我们什么值得尝试，但在我们真正开展临床试验之前，预测患者的反应是不可能的。”

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