当靶向T细胞共抑制分子信号的CTLA-4，PD-(L)1的抗体药物在肿瘤治疗中广泛运用后，不免会被设想二者联用是否能发挥更大的功效。

　　CTLA-4位于T细胞表面，当T细胞被过度活化时，CTLA-4与CD28竞争性结合抗原呈递细胞的B7，使得T细胞活跃程度降低，无法杀伤癌细胞;同时，T细胞过度活化时会产生PD-1，癌细胞的PD-L1与其结合后，抑制T细胞活跃，使癌细胞得躲避T细胞的杀伤。所以，CTLA-4和PD-1抗体类药物，一个给予抗原呈递细胞信号以在初期激活T细胞，一个避免癌细胞从耗竭的T细胞免疫逃逸。因此，将二者联用，有望通过平衡T细胞活性以得到药效的提升。

　　Nature近日公布了目前与PD-1/PD-L1抗体药物组合进行临床试验的295个药物靶点，CTLA-4 相关药物临床试验数量排名第二，仅次于化疗。

　　不同药物与PD-(L)1抗体药物联用的临床试验数量(来源：Nature Reviews Drug Discovery)

　　目前，CTLA-4+PD-(L)1抑制剂组合适应症探索最多，进展最快的是BMS的两大免疫检查点抑制剂Ipilimumab 和Nivolumab，先从Ipi+Nivo已被批准的黑色素瘤、肾细胞癌和高MSI/MMR缺陷的结直肠癌三个适应症说起。

　　全面占据晚期黑色素瘤治疗

　　组合疗法Nivo1mg/ kg+Ipi 3mg / kg Q3W，用药4周期，随后Nivo3mg / kg Q2W单药维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，已经成为12岁以上青少年和成人无论BRAF突变状态的一线治疗。

　　2015年10月1日，美国FDA批准用于BRAF V600突变野生型转移性黑色素瘤一线治疗(基于CheckMate -069试验结果);

　　2016年1月23日，美国FDA批准用于无论BRAF突变状态转移性黑色素瘤一线治疗(基于CheckMate -067试验结果);

　　2017年7月24日，批准用于12岁以上青少年无论BRAF突变状态转移性黑色素瘤一线或以上治疗。

　　今年的ESMO公布了CheckMate-067试验的5年生存新突破，一线治疗晚期转移性黑色素瘤患者时，与Ipi和Nivo分别单药疗法相比，Nivo+Ipi改善了总生存期(OS)，三组5年总生存率分别为26%、44%和52%，这将10年前晚期转移性黑色素瘤5年生存率的5%，提高到了史无前例的10倍，但是3/4级不良反应在联用组相对于Nivo和Ipi单药都翻番，分别为59%, 23% 和28%。

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