上月，一条FDA的获批消息引起肿瘤界的热议，FDA加速审批Keytruda单药用于治疗TMB-H（组织肿瘤突变负荷≥10个突变/百万碱基，mut/Mb），既往治疗后疾病进展，且无满意替代治疗方案的晚期实体瘤患者。这是今年第三个打破所谓的不同癌种不同治疗体系的传统肿瘤治疗理念的官方获批药物消息。进一步向肿瘤界释放“分子指标为导向”的泛癌种治疗模式！让我们的治疗方法不再仅依托于“病理类型”，还可能从分子层面选药用药，打破癌种界限。知识的颠覆，理论的突破，未来将引领肿瘤治疗走向何处！让人兴奋而感慨！于此盘点一下今年以分子指标为导向的泛癌种治疗模式！

　　一、高TMB与免疫

　　TMB（肿瘤突变负荷）是一种包括肺癌在内的泛实体瘤免疫治疗新兴且独立的预测生物标志物，即每兆碱基（每1百万个碱基）中体细胞突变的数目（mut/Mb）。

　　这些获得性体细胞突变可能会表达一些新的蛋白质，即新抗原，这些蛋白质不会被宿主免疫系统识别为自身蛋白，因此具有产生免疫原性的潜力，进而被T细胞识别并刺激抗肿瘤免疫反应。从原理上讲，与肿瘤突变负荷低（TMB-L）的肿瘤相比，TMB-H的肿瘤具有更高的免疫原性。

　　2020年6月17日，FDA加速审批Keytruda单药用于治疗TMB-H（组织肿瘤突变负荷≥10个突变/百万碱基，mut/Mb），既往治疗后疾病进展，且无满意替代治疗方案的晚期实体瘤患者。

　　此次获批基于II期KEYNOTE-158临床试验的数据，结果显示pembrolizumab在TMB-H患者（n=99）中的响应率为30.3%，其中包括4.0%完全缓解，而TMB-L患者（n=652）的响应率仅为6.8%。即使在非MSI-H的人群中，pembrolizumab在TMB-H患者（n=85）中的响应率仍高达27.1%，为TMB-L患者的4倍。

　　数据看不懂？真实案例感受一下

　　患者66岁女性，右乳浸润性导管癌，ER76%-100%，PR10%，HER2阴性、Ki6770%。PET-CT检查未发现有明确的转移病灶。进行了术后，术后放化，采用内分泌在治疗。1年后复发。再次出现右胸壁的皮肤结节，继续接受了右胸壁的切除术，术后病理回报：浸润性导管癌，ER76%-100%，PR0，HER2阴性。肿瘤组织中浸润细胞TIL＜2%，PDL1表达＜1%。病理外，患者还进行了肿瘤组织的基因检测，结果显示：高TMB（40mut/Mb），但是没有提示dMMR。随后患者换用了氟维司群+帕博西尼方案治疗。但在治疗3个月后，患者的PET-CT检查提示疾病出现进展，左腋窝淋巴结的转移，细针穿刺提示ER90%、PR50%、HER2-。考虑到只是单一部位转移，患者接受了该部位的切除。切除后继续使用氟维司群+帕博西尼的治疗。继续治疗3月后，复查发现出现了右胸壁2处新的软组织的病灶复发以及淋巴结转移。患者随后在暂停了内分泌治疗，转化为每周的卡培他滨1500mgbid口服治疗。考虑到患者肿瘤组织基因检测TMB属于高突变负荷，医生在卡培他滨治疗43天后，为患者加上了PD1单抗O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）的治疗。患者病灶明显缩小，达到CR完全缓解转态，且到最后一次随访，26个多月后疗效仍持续。

　　左图：2017年8月左腋下的高代谢病灶，右图为2019年8月达到CR.

　　该适应症的获批，提示所有的实体肿瘤患者，在治疗过程中，特别是后线治疗中，可以检测一下TMB指标，对于高TMB的患者积极采用免疫治疗！为自己的治疗谋得一线生机！

　　二、MSI-H，开创广谱抗癌新时代

　　2017年5月，FDA批准Keytruda用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤肿批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！

　　微卫星（microsatellite，MS）又称简单重复序列或短串联重复序列，MS遍布于人类基因组中，大多位于基因非编码区及染色体的近端粒区，MS在维持基因组稳定和调控基因表达中发挥重要作用。微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）表现为同一微卫星位点在不同个体之间或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间重复单位的数目不同。造成MSI的主要原因是DNA错配修复（mismatchrepair，MMR）功能缺陷。根据MSI不稳定性和程度，可分为微卫星高度不稳定型（MSI-H）、微卫星低度不稳定型（MSI-L）和微卫星稳定型（MSS）。MSI-H也叫微卫星高度不稳定型，广泛存在于各种癌症之中。子宫内膜癌、结肠癌和胃癌是最高发的三大癌种。

　　对于MSI-H的肿瘤，免疫的效果怎么样呢，看一下FDA获批依托的5项研究的汇总结果。

　　总共149例病人，罹患15种恶性肿瘤。绝大多数病人经历过两种以上治疗后失败。

　　在5个研究的汇总大杂烩研究中，在经历过多线治疗的晚期多瘤肿病人中，Keytruda取得了39.6%的ORR!具体各瘤肿病人分布和疗效如下：

　　78%肿瘤持续缩小超过半年，6例胰腺癌病人竟然ORR83%，成绩斐然。

　　对于MSI-H高发的癌种，这个泛癌种治疗方式务必谨记。

　　三、Larotrectinib与NTRK融合

　　2018年11月26号，FDA批准拉罗替尼用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。成为了首个靶向泛癌种治疗的药物选择。

　　NTRK融合基因是指NTRK基因与其它某个基因融合在一起导致TRK蛋白异常表达。TRK蛋白持续激活，从而产生持续永久的信号反应。这些蛋白在NTRK融合基因阳性的肿瘤患者中是驱动肿瘤增长和转移的主要因素。NTRK融合基因可出现多种肿瘤组织中，比如甲状腺癌，软组织肉瘤，肺癌等等。

　　Larotrectinib是LoxoOncology和Bayer公司开发的新一代具备高度特异性的口服NTRK抑制剂。此次FDA批准是基于larotrectinib在三个多中心，开放标签，单臂临床试验：LOXO-TRK14001(NCT02122913)，SCOUT(NCT02637687)，NAVIGATE(NCT02576431)

　　使用下一代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）鉴定NTRK基因融合状态。纳入共12种癌症类型，最常见的是唾液腺肿瘤(22％)，软组织肉瘤(20％)，婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9％)，在55名NTRK融合基因阳性肿瘤患者中，Larotrectinib能够达到75%(95%CI:61%,85%)的客观缓解率(ORR)，包括22％的完全缓解和53％的部分缓解。

　　超高的有效率，忽视癌种类型的霸气，促使FDA快速获批首个靶向泛癌种适应症。提示只要是携带NTRK融合基因阳性的晚期癌症，不管是哪种组织类型，都可以考虑使用Larotrectinib治疗。

　　学习一例在NTRK1融合非小细胞肺癌患者使用larotrectinib，疗效PR的案例

　　一位77岁的女性患有EPS15-NTRK1IV期非小细胞肺癌，我们可以看到她的双肺满是病灶，并且出现了肝脏和脑转移，可以说是非常非常晚期了，既往有乳腺癌史；既往症状有厌食，乏力，咳嗽，高脂血症；ECOG1；没有接受手术，放疗或化疗。开始使用larotrectinib100mgBID并持续治疗，第3周期开始：肺靶病变达到缓解，我们可以明显的看到前后的图像，病灶明显缩小了，脑转移病变显示缩小了95％！

　　因此，只要你经过基因检测，存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！

　　目前正在开发的其他NTRK抑制剂包括entrectinib，repotrectinib（tpx-0005）和DS-6051b。

　　四、DS-8201横扫HER2实体瘤癌种，成为抗HER2王牌药

　　2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是DS-8201在美国获得的第3个BTD认定，也是在全球范围内获得的第四项快速监管认定。

　　DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。剂型更加优化。目前该药已在国外上市。在各个癌种上也取得了傲人的成绩。

　　01、乳腺癌

　　DS-8201在乳癌方面有两大优秀成绩，一是强悍的后线保底能力，数据之高无药可及，一个是破历史性挑战HER2低表达人群，依然能获得好的疗效数据，提示未来抗HER2治疗会惠及更多HER2表达乳癌患者。

　　2019年12月21日FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。获批基于DESTINY-Breast01研究结果，研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕托珠单抗、T-DM1（ADC型抗HER2药）治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201单药治疗。患者既往治疗中位治疗线数为6（2-27）。结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，入脑能力强悍。基于该研究，药物国外可及。

　　对于HER2低表达患者，DS-8201后线挑战，37%有效率！

　　在JCO发布的1b期研究中，纳入了54例HER2低表达（IHC2+/FISH阴性或IHC1+）乳腺癌患者组数据。这些患者既往接受过7.5线（中位数）治疗方案。结果显示，ICR（独立中心委员）评估的确认ORR（客观缓解率）为37%，DCR（疾病控制率）为83.3%。研究者报道的确认ORR为44.4%，DCR为87%，中位DOR（缓解持续时间）为10.4个月，中位PFS（无进展生存期）为10.4个月。中位OS（总生存期）为29.4个月。该研究的成功意义非凡，未来HER2治疗框架将随之扩延，惠及更多乳癌患者。

　　02、非小细胞肺癌

　　在2018年WCLC中，公布了DS-8201在肺癌的I期研究结果，DS-8201治疗HER2突变非小细胞肺癌可达到72.7%（8/11）的有效率。基于此，II期多中心临床研究DESTINY-Lung01试验开展，研究纳入了HER2过表达及HER2突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者。

　　此次ASCO公布的是HER2突变患者组的治疗疗效。研究纳入了42例HER2突变的非小细胞肺癌患者，中位治疗线数为2（1-6线）。结果显示，在中位随访8个月的时间后，有效率ORR为61.9%，DCR为90.5%。秒杀了目前肺癌方面的HER2的一众药物。预估的中位PFS是14个月。

　　03、胃癌

　　DESTINY-Gastric01临床研究是一项开放标签、多中心，随机的II期试验，旨在研究DS-8201治疗HER2+的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的疗效和安全性，共纳入了187例既往中位治疗2线的患者。结果显示DS-8201组的ORR达51.3%（p<0.0001），其中11例患者CR，确认ORR为42.9％（p<0.0001），DCR达85.7%（p=0.0005），中位PFS达5.6m(HR,0.47;P=.0003)，mOS达12.5m（HR,0.59;P=.0097），降低了41%的死亡风险，显著延长OS（先前预设值P=.0202），1年OS率为52.1%，均优于化疗组。

　　04、结直肠癌

　　DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签的多中心研究，78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，先前方案的中位数为4；研究患者被分为3组，A:HER2IHC3+orIHC2+/ISH+;B:IHC2+/ISH2;C:IHC1+。

　　在数据截止日，中位治疗反应为3.5个月；38.5%患者继续DS-8201治疗。确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，包括1例完全缓解，23例部分缓解。既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。总体上，DS-8201在HER2表达的结直肠癌患者标准化治疗方面显示了非凡的活性，安全性与之前的结果一致。45.3%的后线有效率也非常地漂亮！

　　05、更多癌种在扩延

　　近日AACR上公布的DS8201在实体瘤中疗效的数据依然可观。

　　研究纳入了60例HER2（IHC≥1+）的晚期实体瘤患者（NCT02564900）。结果显示，全人群的客观缓解率（ORR）为36.7％。NSCLC中ORR为55.6％，结直肠癌（CRC）ORR为15.0%。在六种肿瘤类型（包括NSCLC，CRC，涎腺癌，胆道癌，子宫内膜癌和乳腺癌）中观察到确切疗效。

　　DS-8201凭借自身药物的巧妙设计，让HER2这个靶点在泛癌种治疗领域熠熠发光。随着8201的药物上市，必将为众多HER2的癌种患者带来新生希望！

　　愿医疗科技的进步，带我们走向新的理论空间！带来更多生命治愈奇迹！

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