肿瘤的免疫疗法已经进入了联合时代，化免联合在我们的生活中愈发常见，但是目前化免联合的高毒性缺点，仍然困扰着我们。如何能在提高，免疫了疗效的基础上毒性不增，是研发方向。对此，以具有免疫调节功能的靶标TGF-β和LAG3、TIGIT等靶点的免疫药物出世。他们与PD1联合甚至相互融合为一药双靶的形式，在全球纷纷开展临床研究，并逐渐成熟，在今年的即将开幕的ESMO大会上数据频报，带来众多突破。抢先看一下。

　　01、LAG-3单抗+PD1单抗，有效率惊人！

　　1.摘要号1266P：LAG3单抗联合PD1单抗一线治疗转移性非小细胞肺癌，有效率53%！

　　Eftilagimodalpha(efti)是一种LAG-3的可溶性蛋白，可以刺激树突状细胞网络和随后的T细胞募集以进一步增强机体抗肿瘤反应。研究Ⅱ期纳入了19例患者，每2周进行efti30mg注射，持续8各周期，然后每3周进行9个周期，并使用K药治疗（每3周200mgIV输注，持续2年）。

　　在2019年3月至2020年5月之间，两阶段的共纳入33例患者。中位年龄为67岁（53-84岁），男性占70％。ECOG评分为0或1分患者分别占42％和58％。Ⅰ期的所有患者（n=17）是可评估的。根据iRECIST，有9名患者（53％）有部分反应，有5名患者（29％）病情稳定，ORR为53％，DCR率高达81%。在所有PD-L1亚组中均观察到反应，NE组中1/3iPR＜1％，3/6iPR占1-49％，≥50％3/4iPR和NE/4。最常见的不良事件（>10％）是咳嗽（29％），乏力（24％），食欲下降（18％），呼吸困难（18％），疲劳（17％），腹泻（15％）和恶心（12％）。

　　2.摘要号927P：LAG3单抗联合PD1单抗二线治疗头颈癌患者，有效率33%

　　研究的Ⅱ期纳入了18例患者，每2周30mg皮下注射LAG-3，持续8个周期，然后每3周进行9个周期。在2019年3月至2019年12月之间，Ⅰ期研究纳入了18例患者。中位年龄为66岁，其中94％为男性。ECOG评分为0或1分患者分别占56％和44％。Ⅰ期的所有患者（n=18）是可评估的。根据iRECIST，有6名患者（33％）有部分缓解，有1名患者（6％）有完全缓解，有2名（11％）病情稳定，ORR为39%，DCR为50%。最常见的不良事件（>10％）是咳嗽（29％），乏力（24％），食欲下降（18％），呼吸困难（18％），疲劳（17％），腹泻（15％）和恶心（12％）；中位PFS尚未达到。

　　02、M7824（bintrafuspalfa），OS比PD1单药翻倍！

　　M7824（bintrafuspalfa）由Merck自主开发的一种双功能的融合蛋白，是一种PDL1/TGF-β双抗。由两个部分构成的，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。此次ESMO，M7824有两项数据公布。

　　1.摘要号1272P：M7824二线治疗非小细胞肺癌长期生存数据公布，OS近翻倍！

　　M7824在之前的一项全球Ⅰ期的研究（NCT02517398）的结果显示，其针对一线治疗进展的晚期非小细胞肺癌患者，每2周接受M7824药物1200mg治疗情况下，可获得27.5%的客观缓解率，和17.1个月的中位总总生存期。此次公布的是该研究3年的随访情况。

　　研究基于的数据了来自3年随访的疗效和安全性，纳入了40例患者，接受M7824治疗，中位数治疗时间为16.9周。到中位随访153.3周的时间后，有16例患者尚存活，2例患者持续有效，1例患者仍在接受治疗。中位DOR为18个月，有21.2％（n=2）的患者反应持续≥24个月。12、24和36个月的OS率分别为66.2％，39.7％和23.2％。按PD-L1表达亚组，PD-L1阳性（≥1％）患者的中位OS为21.7个月，而PD-L1高表达患者（≥80％）未达到中位OS。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6％，PD-L1高表达患者为66.7％。没有观察到新的安全事件。

　　结论：经过3年的随访，1200mgQ2W剂量的M7824二线治疗在晚期NSCLC患者中继续表现出持久的反应性和长期存活率，且毒性可控。

　　M7824本次的二线长期随访数据，与keynote010研究中K药的二线数据相比，中位OS延长近一倍（21.7个月：11.8个月），甚至高于keynote010研究中PDL1高表达人群的16.9个月的中位OS。安全性上，回看今年JTO的肺癌数据，3级以上不良反应为29%，比化免联合可观，尚可接受。目前M7824对比K药一线治疗PDL1高表达患者组的III期临床研究正在开展。以此次随访趋势，阳性概率很大。

　　2.摘要号73P：M7824治疗经治晚期胆道癌（BTC）

　　胆道癌是一种罕见、异质、致死的癌症，之前的治疗手段极为有限，既往的I期研究结果显示，接受M7824治疗的经治晚期BTC患者的客观缓解率为23.3％，安全性可控。本次ESMO大会继续公布了长期随访数据。

　　截至2019年10月24日，纳入30例接受过化疗治疗的晚期胆管癌患者接受M7824治疗，中位持续时间为8.9周；在中位随访时间122周情况下，8例患者仍然存活，3例仍在接受治疗。总体安全性与先前的分析保持一致；没有其他死亡或安全信号，并且有2个新的≥3级TRAE（3级皮疹和3级角膜棘皮瘤）。中位总生存期（OS）为12.7个月（95％CI，6.7-15.8）；12个月和24个月生存率为52%、27.7%。中位反应持续时间为18个月。

　　结论：M7824在经治的晚期BTC的亚洲患者中继续表现出可控的安全性，持久的反应性和长期生存。M7824作为具有局部晚期/转移性BTC的患者的一线（NCT04066491）和二线（NCT03833661）治疗方案正在接受进一步研究。

　　M7824作为二线之后用药，OS数据还是相当可看的。目前晚期胆管癌一线GEMOX的OS也仅在12个月左右的水平。目前M7824正在开展与化疗联合的一线和单药二线的临床研究，数据突破有希望。

　　而ESMO即将报道数据的同时，国内二代PD-1好消息也不停息，纷纷进入临床阶段。

　　1、恒瑞医药的SHR-1701（PDL1/TGF-β）获得两项临床默示许可，分别针对Ⅲ期非小细胞肺癌患者和一线治疗晚期/转移性胰腺癌患者，且早前该药就已在国内获批了针对鼻咽癌、晚期恶性实体瘤等适应症的临床研究。

　　2、岸迈生物的EMB-02：9月15日，岸迈生物宣布EMB-02的新药临床申请（IND）获得了美国FDA的批准。该药可同时靶向免疫检查点蛋白PD-1和LAG-3。

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