靶向药在近十年来“异军突起”，迅速成为肿瘤治疗的“新宠”，大有压倒常规放化疗手段的趋势。患者不仅受益于靶向药的直接疗效，也得益于靶向药的低毒、低不良反应性。

　　因为靶向药的产生，过去十年，肺癌死亡率一直在持续下降之中。

　　对于靶向药，你是不是只知道EGFR和ALK？其实这两类致病基因患者加起来只有全部非小细胞肺癌的20%多一点，如果它们是阴性的，我们还有别的靶向药可用吗？

　　或者说，除了这两个常见的肿瘤驱动基因靶向药，还有哪些新出现的药物值得关注？小觅蜂这就帮你盘点一下。

　　新的靶点，以及新的靶向药

　　十年前，最早出现的肺癌靶向药是以EGFR、ALK为靶标基因的。

　　十年过去了，新的靶向药在近几年以指数级速度快速增长着。目前国际上临床可及的肺癌基因靶点已从EGFR、ALK扩展到RET、BRAF、ROS1、MET14外显子（跳跃突变）以及NTRK等。从去年开始，占据非小细胞肺癌基因突变比例最高的KRAS突变也有了靶向药，并且获得NCCN指南的推荐。

　　EGFR敏感突变和耐药T790M相关靶向药涉及多代靶向药，其中大多数已在临床获批使用。限于文章篇幅，这里就不再赘述了。感兴趣的觅友可以回顾往期文章查阅。

　　老牌靶向药克唑替尼除了可针对ALK融合基因外，还具有抗ROS1和MET等原癌基因的受体酪氨酸激酶活性。

　　新的靶点，以RET重排为代表，目前已经开发出的pralsetinib（BLU-667）和selpercatinib（LOXO-292），是两类高选择性RET抑制剂。在临床研究中展现出很好的安全性，与常规治疗相比，肿瘤缓解率明显提高。难能可贵的是，即便是经历过多种治疗手段的患者、以及脑转移患者也有明显效果[2-3]。

　　恩曲替尼（Entrectinib）是一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。用于局部晚期NSCLC进展后，或者是ROS1驱动基因阳性的转移性非小细胞肺癌[4]。该药还具有抗NTRK融合基因活性[5]，已获FDA批准。这是继帕博利珠单抗（K药）和拉罗替尼（Larotrectinib）后，另一个被FDA批准的“广谱”抗癌药。Larotrectinib也是针对NTRK融合的高活性靶向药药物[9]。

　　Larotrectinib耐药后怎么办？有关机构已经开始研发二代NTRK抑制剂了，名字叫LOXO-195。部分拉罗耐药患者在经过LOXO-195的治疗之后肿瘤缩小明显，有一位在用药一个月后，肿瘤几乎消失[11]！

　　靶向药联合方案——达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（trametinib），分别针对MEK和BRAF突变。既往研究已证明，存在BRAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者对该方案有明确反应。2016年完成的2期临床研究将其扩展到具有相同突变的NSCLC中，这个联合靶向方案也显示出强大的抗肿瘤活性，安全性可控[6]。在晚期NSCLC的一线治疗中，达拉非尼单药治疗有效也是明确的[7]。

　　另一个少见驱动基因——MET14外显子（跳跃突变），目前已有多种药物证实有效，其中的佼佼者分别是tepotinib、capmatinib以及沃利替尼（Savolitinib）等三个靶向药。不久前，上海交大附属胸科医院的陆舜教授通过直播的形式汇报了MET靶向药的研究成果。MET基因既可以是原发肿瘤的驱动基因，也是EGFR靶向药耐药突变之一，因此MET靶向药可以作为潜在的多线治疗药物。其中，沃利替尼有望成为国内最具潜力、最早上市的MET抑制剂。

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　　可回看陆舜教授直播视频

　　靶向治疗的基础——基因检测技术实现了“质”的飞跃，不再受限于活体组织

　　基因检测是非小细胞肺癌的精准治疗至关重要，不仅能够提示大量有针对性的治疗靶点，对评估预后、提示免疫治疗有效性也具有重大意义。

　　过去，要进行一次基因检测，患者往往需要提供肿瘤的活体组织。这对于不能手术的晚期患者而言，是一个痛苦的选择。虽然活检对于肿瘤确诊非常必要，可是一些患者无法耐受病理活检，还有一些是磨玻璃样结节取不到组织。这一点严重限制了基因检测技术的使用，也让一些潜在的靶向治疗有效的患者失去了靶向治疗的机会，他们只好对品目纷繁的靶向药进行漫无目的的“盲吃”。

　　目前，液体活检本身在准确性上还有一些缺陷，很多觅友发帖称自己多次进行的检查结果不甚一致，有的甚至和组织活检结果相左。但是，在实体瘤组织标本难以取得的情况下，液体活检不失为一种必要的补充。最近的研究表明，基于外周血液检查的多重基因测序可以进一步提高准确率，让更多的NSCLC患者有针对性的使用上分子靶向治疗[10]。

　　最重要的驱动基因靶向药

　　实现了从无到有

　　KRAS是NSCLC中最常见的突变，占所有此NSCLC的25%-30%。一直以来，KRAS被视为NSCLC靶向治疗的“噩梦”——居然没有合适的靶向药可用。

　　这一“僵局”最终在2019年的ASCO年会上被“打破”了。针对KRASG12C突变的靶向药AMG510，最终以96%的疾病控制率、48%的总生存率获得成功。FDA因此确立了AMG510用于KRAS突变肺癌治疗的“孤儿药”地位。

　　另一个KRAS靶向药MRTX849，在肺癌领域的表现与AMG510不分伯仲。在与AMG510的对标研究中，6位肺癌患者有3位的肿瘤缩小了30%以上，可评估为PD——“部分反应”，4名结直肠癌患者中有1位实现了PD。

　　目前，这些早期的研究能否转化为长期的反应还有待观察。

　　老靶向药“失效”了

　　更新换代让耐药“不是事儿”

　　由于非小细胞肺癌具有基因多态性，导致针对特定基因的靶向药在使用一段时间后，不可避免的会出现“耐药”现象。既往消减下去的肿瘤又重新变大了。

　　对耐药机制的研究与发现，导致了有效的三代靶向药的开发。典型的三代靶向药就是奥希替尼。奥希替尼针对最常见的耐药突变——EGFRT790M，就是由于基因突变的影响，使EGFR这个受体蛋白的790号氨基酸苏氨酸（T）换成了甲硫氨酸（M）。这进一步促成了肿瘤对一代靶向药的耐药。

　　目前，奥希替尼已广泛用于一代靶向药耐药后基因检测EGFRT790M突变NSCLC。近年临床研究也证实其在EGFR敏感突变的一线治疗上也有不菲表现，而且“后来者居上”，直接超越了初代EGFR靶向药的疗效。

　　除了EGFR致病突变靶向药，针对ALK转位的下一代靶向药也如“雨后春笋”般不断出现。恩沙替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，乃至于多靶点肺癌靶向药——布加替尼，都将补位初代ALK抑制剂耐药后空缺。

　　新一代TKI靶向药

　　让患者不再惧怕“脑转”

　　有意思的是，新一代靶向药，如前面聊到的奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼等，不仅在疗效上超越了初代靶向药，而且还能很好的穿越“血脑屏障”，起到清除颅内转移性病灶的作用。多项临床试验的研究成果证实了这一点[12-14]。

　　这些药物的颅内活性极大的改变了肺癌患者肺外病变治疗的“局势”。以往，一旦出现了脑转，似乎就只剩下“放疗”一条路可走了。如今，靶向药“入局”转移病灶，真是一个“大大的”欢喜！

　　靶向治疗的未来什么样？

　　随着针对KRAS、EGFR20外显子和HER2等靶点的新药出现，非小细胞肺癌的广泛分子检测结果正变得越来越有价值。将来，你的基因检测报告将成为实现长期控癌的“定海神针”。

　　说了这么多，下一个十年，我们有机会获得更多肺癌靶向药吗？

　　从药品研发的角度，我们似乎在做一个“填空题”，试图实现非小细胞肺癌驱动基因的“全覆盖”。

　　与此同时，国家药品引进和开发也在同期进行着。随着医疗保险和药品价格改革的推进，小觅蜂不禁期盼起来——让我们的生命跑得再“久”一些吧，只要赶上靶向治疗的发展速度，活过下一个五年就不再是“梦想”了！

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