作为一条经典的肿瘤信号传导通路：RAS-RAF-MEK-ERK通路与多个癌种的发生密切相关，是人类恶性肿瘤中常见的致癌途径，与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。VS-6766(CH5126766)是一种RAF/MEK抑制剂，可通过形成稳定的RAF-MEK复合物来防止其被RAF磷酸化。《柳叶刀-肿瘤学》最近发表了VS-6766不限癌种治疗的I期试验结果，在携带RAS-RAF-MEK-ERK通路突变的肿瘤患者中，初步验证了其间歇给药方案的安全性和抗肿瘤活性。

　　这是一项单中心、开放标签、I期剂量递增研究，在2013年6月5日-2019年1月10日期间，试验共纳入了58例对目前常规治疗耐药或所患癌种尚无常规治疗的18岁以上肿瘤患者，至数据截止时的中位随访时间为2.3个月。

　　纳入的患者年龄超过18岁、患有难治性肿瘤且WHO体力状况评分为0或1。剂量递增队列纳入RAF-RAS-MEK突变的晚期或转移性实体瘤患者，评估三种间隔口服VS-6766方式的疗效：(1)4.0mg或3.2mg，每周三次;(2)4.0mg，每周两次;(3)毒性指导的中断给药方案，即如果患者出现毒性反应(2级或更严重的腹泻、皮疹或肌酐磷酸激酶升高)，则将II期试验的推荐剂量(4.0mg、每周两次)降至给药3周后暂停给药1周。

　　而剂量扩增队列纳入RAF-RAS-MEK突变的晚期或转移性实体瘤或多发性骨髓瘤患者，评估4.0mg、每周两次VS-6766的抗肿瘤活性。

　　剂量限制毒性为：1例接受4.0mg、每周3次的患者出现3级双侧视网膜色素上皮脱离;接受3.2mg、每周3次的患者中有2例出现3级皮疹，1例出现3级肌酐磷酸激酶升高。II期试验的推荐剂量确定为4.0mg、每周两次。

　　最常见的3-4级治疗相关不良事件为皮疹(11例，19%)、肌酸酐磷酸激酶升高(6例，11%)、低蛋白血症(6例，11%)和疲劳(4例，7%)。5例(9%)患者出现了严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡。在57例患者中，有8人(14%)由于疾病进展死亡。剂量扩增队列中27%患者出现客观缓解。

　　基于这些数据，研究人员认为，在携带RAS-RAF-MEK-ERK通路突变的多种癌症中，RAF/MEK抑制剂VS-6766的高度间歇性方案具有抗肿瘤活性，并且可耐受。VS-6766作为单药治疗和联合治疗方案值得进一步评估。

　　总之，这是首个显示出RAF-MEK双抑制剂对RAS-RAF-MEK-ERK途径突变的实体瘤或多发性骨髓瘤具有抗肿瘤活性的临床试验。

　　VS-6766在不同类型的癌症中具有的客观反应率令人鼓舞，特别是在NSCLC，低度浆液性卵巢癌，子宫内膜腺癌，和多发性骨髓瘤的患者中。这些肿瘤RAS和RAF突变类型多样，包括KRAS GLy12Asp，KRAS Gly12Val，KRAS Gly12Arg，BRAFV600E和HRAS Gly12Arg。几十年来，人们一直认为KRAS在治疗上很难靶向，并且仍然没有针对大多数RAS突变癌症的有效靶向治疗。在KRAS突变的情况下，已经进行了多种研究将MEK抑制剂与其他致癌途径(例如PI3K-AKT-mTOR信号转导)的抑制剂组合使用，但高毒性和低抗肿瘤活性并没有大范围在临床应用，本研究中一例具有KRAS Gly12Val突变，一例KRAS Gly12Arg突变的患者均显示出很好的临床疗效，表明VS-6766在治疗KRAS方面具有很好的潜力。我们期待VS-6766在后面的临床试验中继续带来惊喜结果。

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