肝细胞癌（HCC）的复发是一个重要的临床难题，影响了高达70%接受治愈性治疗的患者。治疗类型的选择及时机对肝细胞癌的复发风险有显著影响。此外，复发的治疗通常比第一次病变的治疗更复杂，这和肝脏的解剖学和功能性变化有关。

　　通常早期复发被认为是“真正的复发”，占肝癌复发的70%以上。复发肿瘤源于门静脉循环引起的肝内扩散。早期肿瘤以2年内复发为标准，用于与晚期复发区分，而晚期复发通常来自新生肿瘤。虽然时间标准用于区分与隐性肝内转移或新生肿瘤相关的发病机制，但精确的区分需要通过遗传分析研究复发性。

　　这两种类型的复发是与不同危险因素相关的。早期复发与肿瘤相关因素有关，而晚期复发与潜在的肝脏疾病有关。它们具有截然不同的临床和生物学特征，并有着不同的发病率和死亡率。事实上，早期复发是一个显著的负面预后因素，对总生存期的影响远大于晚期复发。Xing等[1]研究表明，早期复发患者的中位无病生存期为8.4个月(7.5-10.0个月)，而晚期复发患者的中位无病生存期为21.3个月(17.9-23.8个月)。

　　早期复发预测因素

　　影响肝移植或局部区域治疗后早期HCC复发可能性的因素可分为三类:

　　1.与肿瘤相关的因素(大小、结节数量、分化程度、肿瘤标志物);

　　2.患者相关因素(例如，年龄、共病、肝功能、可能的病毒载量、有无肝炎、有无肝硬化);

　　3.治疗相关因素(治疗类型、切缘、切除特点)。

　　01、肿瘤特征相关

　　肿瘤大小和数量

　　术前影像学可以提供复发风险的初步预测。其中，肿瘤的大小是早期复发风险的相关预测因素。Jung等[2]研究表明，在治愈性肝移植前，HCC最大直径大于3cm是早期复发的独立危险因素。同样，HCC的肿瘤数量似乎是早期复发的另一个重要危险因素。肿瘤大小和病变数量共同构成米兰标准。超出米兰标准是早期HCC复发的独立危险因素。

　　有无血管侵犯

　　在组织学评估中，早期HCC复发风险的最佳预测因素是微血管侵犯的存在、包膜的完整性和分化程度。鉴于早期复发通常是由于肿瘤通过门静脉循环在肝内扩散，因此血管侵犯多次被认为是复发的独立预测因素也就不足为奇了。由于目前还没有对微血管侵犯的定性和定量分类，通常在组织病理学评估中只考虑有无微血管侵犯。

　　分化程度

　　组织学分化被认为是早期HCC复发的独立危险因素。根据Edmonson-Steiner标准分类:一级和二级对应分化良好的肿瘤;三度和四度对应低分化肿瘤。三级和四级与早期复发风险显著增加有关。在无微血管侵犯的患者中，分化程度似乎是早期复发风险和总生存的最佳组织学预测因子。

　　AFP

　　在早期复发的预测因子中，AFP作为HCC复发的监测工具发挥重要作用。AFP水平升高对治疗后早期HCC复发风险的预测价值几乎是一致的，但治疗前和治疗后没有标准化的临界值。

　　PIVKA-II

　　PIVKA-II已被证明在HCC诊断和评估复发风险中有重要作用。PIVKA-II的评估可以作为AFP的补充。与AFP和PIVKA-II水平升高相比，AFP和PIVKA-II低值与更好的预后相关。连续测量这两种蛋白可以及时诊断早期复发。并且，治疗前和治疗后PIVKA-II水平是早期HCC复发的良好预测因子，因为PIVKA-II水平与肿瘤更强的侵袭性有关，例如是否存在血管侵犯和HCC细胞的肝内转移。与AFP的情况类似，目前指南还没有就PIVKA-II临界值达成一致。

　　02、患者特征相关

　　肝硬化与肝功能

　　在这方面，肝硬化的存在和肝功能障碍的程度是最容易增加治愈治疗后早期复发风险的因素。在用于肝切除术患者风险分层的模型中，肝功能障碍的程度由ChildPugh评分、终末期肝病模型或ALBI评分量化。其中ALBI能进一步细化Child-Pugh评分的A阶段。ALBI水平作为肝功能障碍程度的表达，也与早期复发风险相关。

　　NLR和PLR

　　中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)和血小板与淋巴细胞比率(PLR)对HCC患者预后的预测价值已被广泛研究。这些评分代表了系统炎症反应，是HCC预后的已知术前危险因素。高PLR被证明可预测较低的总生存期和较早的HCC复发。NLR也得到了类似的结果。此外，NLR和PLR均被认为是预测HCC患者总生存期和无复发生存期(RFS)的独立危险因素。

　　03、治疗相关

　　肝移植

　　就复发风险而言，文献中没有关于哪种局部-区域治疗更有利的结论性数据。在没有肝硬化的情况下，LR可能提供了最好的预后前景，早期复发率约为10%此外，LR治愈前最大肿瘤直径大于2.6cm[3]或3.0cm[2]预示早期复发率高。直径大于2.6cm的早期HCC复发风险比直径≤2.6cm的肿瘤高4.77倍。

　　肝切除术

　　文献报道的肝切除术后HCC的早期复发率为25%~50%。肝切除术后的切除边缘似乎与复发风险密切相关。一些证据还表明，非解剖性肝切除术可能导致早期复发率增加。事实上，解剖切除可以阻碍细胞扩散，减少肿瘤细胞在整个门静脉循环中的流动，从而降低肝内转移的风险，提高RFS。然而，缺乏比较解剖性和非解剖性肝切除术的随机临床试验，并不能提供结论性的证据。

　　射频消融术

　　与LR相比，RFA治疗的复发率明显更高，且RFA的总生存率和复发时间比LR更短。最近，Lee等[4]通过比较两种方法的回顾性研究显示，在BCLCA期HCC患者中，RFA治疗HCC的复发概率比肝切除术高1.8倍。虽然证实LR后的总生存率高于RFA，但其他数据无法证明两种方法的RFS有显著差异。最后，与LR相似，与距离肿瘤病灶≥5mm和<10mm的消融缘相比，距离肿瘤病灶≥10mm的消融缘保证更好的预后和更低的复发率。

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