针对晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，奥希替尼（Osimertinib，OSI）是目前常用的三代EGFR抑制剂。然而，许多患者在接受奥希替尼治疗一段时间后会出现耐药性，导致疾病进展。为应对这一挑战，研究人员探索了在奥希替尼失效后的治疗方案，其中阿法替尼（Afatinib,AFA）联合贝伐单抗（Bevacizumab,BEV）的组合显示出一定的临床疗效。本文将介绍一项II期ABCD研究，该研究旨在评估这一联合疗法对奥希替尼耐药患者的有效性和安全性。

　　奥希替尼耐药的原因多种多样，包括EGFR的C797S突变、T790M突变以及其他基因突变。阿法替尼作为一种第二代EGFR抑制剂，与血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗联合使用，理论上可以克服部分耐药机制。为了验证这一假设，研究人员进行了II期临床试验，招募了28例奥希替尼耐药的EGFR突变型NSCLC患者。

　　患者接受了阿法替尼（30-40mg/天）和贝伐单抗（15mg/kg，每三周一次）联合治疗，直至病情进展。同时，研究还通过血浆和组织学再活检，使用深度测序分析耐药机制。

　　结果与疗效

　　研究数据显示，联合治疗后的疾病控制率达到了78.6%，其中缓解率为17.9%。虽然大部分患者并未完全缓解，但中位缓解持续时间达到了9.0个月，表明部分患者能够从该疗法中获得较长时间的疾病稳定期。

　　耐药机制的分析显示，28名患者中有61%携带TP53突变，54%携带T790M突变，32%出现罕见的EGFR突变，另有21%携带C797S突变。此外，部分患者还存在BRAF、KRAS、HER2、PI3K等基因的突变。特别值得注意的是，C797S突变的6名患者中有1名（17%）实现了完全缓解，而9名罕见EGFR突变患者中有3名（33%）获得了影像学缓解。

　　然而，对于携带T790M突变或EGFR下游信号通路突变（如BRAF、KRAS、PI3K）的患者，联合治疗的效果并不显著，这部分患者并未产生缓解。而在T790M阴性的患者中，38%的患者显示了较好的缓解效果。

　　不良反应与安全性

　　该研究中的不良事件主要为高血压（29%）、蛋白尿（7%）和腹泻（7%），这些不良反应与既往研究中贝伐单抗和阿法替尼的常见副作用一致。研究中未观察到治疗相关的死亡或间质性肺病，说明该联合治疗的总体安全性较为良好。

　　这项研究表明，奥希替尼耐药的NSCLC患者中，特定基因突变的患者可能从阿法替尼联合贝伐单抗治疗中获益。尤其是携带C797S和罕见EGFR突变的患者表现出了较好的治疗响应。然而，对于T790M突变和下游信号通路基因突变的患者，治疗效果有限。未来的研究应继续探索针对不同耐药机制的个体化治疗策略，以进一步提高治疗效果。

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