医学神刊CA（ACANCERJOURNALFORCLINICIANS）（影响因子：232.4），今年发布了关于“EGFR突变非小细胞肺癌患者从早期到晚期的全程个性化管理”综述。在本综述中，探讨了肺癌中EGFR突变的发现、鉴定和靶向治疗二十年来的历程。篇幅很长，本期想重点和大家分享下，关于肺癌在临床和分子学上的一些不良预后因素，及对治疗决策的影响。

　　该综述结合了两项独立临床研究MARIPOSA和FLAURA2试验的亚组分析和探索性分析，根据中位无进展生存期（PFS）结果总结出了几大不良预后因素，和对应治疗策略。注意，在进行跨试验比较时需谨慎。

　　划重点

　　1.非小细胞肺癌的几大不良预后因素：

　　1）EGFRL858R突变比19del突变预后差；2）脑转移患者；3）基线检测到ctDNA。

　　2.出现以上任一预后不良因素的EGFR突变肺癌患者，联合治疗方案（奥希替尼联合化疗、埃万妥单抗联合兰泽替尼）相比奥希替尼单药可能延长无进展生存期和总生存期。但也有考虑联合治疗的毒性比单药大很多。

　　01、EGFRL858R突变相比EGFR19del突变预后较差

　　EGFR突变类型是众所周知的预后因素。例如，在FLAURA试验中，携带EGFR21号外显子L858R突变的患者接受奥希替尼单药治疗的预后较差，中位PFS为12.4个月，而携带19del的患者为21.4个月。尽管在FLAURA2和MARIPOSA试验中，L858R突变患者的预后都比19del患者更差，但在L858R亚组，两种联合方案（奥希替尼联合化疗、埃万妥单抗联合兰泽替尼）均比奥希替尼单药治疗改善了PFS。

　　在FLAURA2试验中，对于携带L858R突变的患者，奥希替尼联合化疗将PFS延长至24.7个月，而奥希替尼单药治疗则为13.9个月。L858R和19del亚组的PFS风险比(HR)相当(19del：HR，0.6；L858R：HR，0.63)。

　　在MARIPOSA研究中，对于L858R突变患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼将PFS延长至18.4个月，而奥希替尼则延长至14.8个月。19del的PFS获益(HR，0.65)似乎大于L858R(HR，0.78)，OS也呈现出同样的趋势。

　　因此，即使联合治疗的绝对PFS更长，L858R突变患者的两种联合治疗的相对获益似乎并不高于19del患者，这说明突变类型在联合治疗策略中具有预后作用而非预测作用。

　　02、脑转移患者是另一个预后不良的群体

　　FLAURA2和MARIPOSA试验中的两种联合方案均显示，基线脑转移患者的中枢神经系统无进展生存期(PFS)有所改善。在FLAURA2试验中，联合治疗对基线中枢神经系统转移患者似乎获益更大，但在MARIPOSA试验中并未观察到这种趋势。与奥希替尼单药治疗相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗也改善了其他高危亚组的PFS，而这些亚组通常奥希替尼单药治疗的预后较差。该联合治疗改善了携带TP53突变的患者（HR，0.65）、两个周期后ctDNA未清除的患者（HR，0.64）和基线肝转移患者（HR，0.58）的PFS。

　　03、基线ctDNA的检测具有预后指导意义

　　在一项FLAURA2探索性分析中，基线ctDNA的检测具有预后价值，似乎可以预测奥希替尼联合化疗的临床获益。

　　对于基线未检测到ctDNA的患者，与奥希替尼单药治疗相比，联合治疗延长了PFS，但未达到统计学意义（中位PFS，33.3个月vs.奥希替尼单药治疗30.3个月；HR，0.93；95%CI，0.51-1.72）。

　　对于基线可检测到ctDNA的患者，联合治疗显著延长了PFS（中位PFS，24.8个月vs.13.9个月；HR，0.60；95%CI，0.45-0.80）。

　　3周时ctDNA清除与无清除相比，PFS改善相关。然而，无论3周时ctDNA是否清除，联合用药与奥希替尼单药治疗的相对获益相似，这表明在这种情况下，ctDNA清除可能具有预后意义，但不能作为预测指标。

　　总结

　　在转移性非小细胞肺癌患者中，联合治疗策略已证明在无进展生存期(PFS)方面具有优势，而埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼单药相比，死亡率显著降低，且具有临床意义（HR，0.75）。3年随访时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组60%的患者存活，而奥希替尼组为51%。因此，基于这些总生存期（OS）结果，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案已成为标准的一线治疗方案。

　　然而，EGFR突变型非小细胞肺癌治疗有时可能需要较长疗程，且单药TKI治疗也能获得更长时间的疾病控制。鉴于联合疗法的毒性增加，研究认为部分患者可能仍能从奥希替尼序贯疗法中获益，将其作为一线治疗。序贯疗法方便患者长期口服，并最大程度地降低毒性。

　　关键挑战在于区分哪些患者可以接受TKI单药治疗，哪些患者需要强化治疗。一些临床或分子学不良预后因素可能有助于指导此类患者的治疗。

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