乳腺癌是威胁女性健康的重要疾病之一，并且目前统计数据显示乳腺癌的发病率呈现出逐年增高和年轻化的趋势。但不同于其他恶性肿瘤，除了手术、放疗和化疗之外，内分泌治疗在乳腺癌的治疗当中也占有非常重要的地位。HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%-80%。作为乳癌的重要治疗手段，内分泌治疗已经走过百年历史。

　　19世纪，卵巢切除术开启了乳腺癌内分泌治疗的内分泌外科手术治疗时代；

　　20世纪，他莫昔芬的问世标志着乳腺癌内分泌治疗进入药物治疗时代，GnRH、AI类药物、氟维司群等共同打造了乳腺癌内分泌治疗时代的辉煌；

　　21世纪，CDK4/6抑制剂等联合内分泌药物治疗，把乳腺癌内分泌治疗推进到靶向治疗新时代。

　　乳腺癌内分泌治疗发展至今，取得了突飞猛进的进展，形成了乳癌内分泌治疗的新格局，2020CSCOBC大会的内分泌治疗专场，福建省肿瘤医院刘健教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授、天津市肿瘤医院郝春芳教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授分别带来《乳腺癌内分泌治疗的百年变迁》、《HR+早期乳腺癌内分泌治疗要点和安全管理》、《晚期乳腺癌内分泌分类封层治疗得到合理选择》和《HR+晚期乳腺癌内分泌治疗新策略》的主体讲座，让我们一起回顾一下乳腺癌内分泌治疗的要点吧~

　　01、早期乳腺癌患者的内分泌治疗

　　对于早期乳腺癌患者，患者的治疗预后逐步提升，目前，早期乳腺癌五年生存率已超过90%，早期乳腺癌的最终治疗目的是治愈。而内分泌加法治疗方案选择是临床上研究的热点。

　　1.卵巢功能抑制（OFS）+内分泌——一箭双雕

　　他莫昔芬(TAM)5~10年治疗已经成为绝经前HR阳性早期乳腺癌的标准内分泌治疗方案。此外，部分绝经前患者(无论HR状态如何)有降低过早绝经风险、减少卵巢衰竭或提高生育率的各项要求。卵巢功能抑制的药物如GnRHa具有降低雌激素水平，保护卵巢等功能。OFS已应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独的OFS能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存率

　　近年，随着SOFT和TEXT两大研究的主要分析结果陆续公布，为绝经前HR阳性的早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略提供一项Ⅰ类证据支持。

　　2020CSCOBC指南

　　对于OFS的最佳切入时期，ESMO上公布的一项研究结果显示，化疗同步OFS和化疗序贯OFS,患者生存差异无统计学意义。

　　2.分泌+内分泌——择优而选

　　aTTom和ATLAS两项大型研究，及aTTom&ATLAS联合分析都显示，内分泌治疗10年以上显著增加早期绝经前乳腺癌患者的生存获益。

　　对于绝经后的早期乳腺癌患者，AERAS和NSABPB42研究都显示辅助延长芳香酶抑制剂（AI）类药物如来曲唑、阿那曲唑显著提高患者的DFS。

　　2020年CSCOBC指南也指出，对于绝经后乳腺癌患者，初始辅助AI治疗满5年且耐受性良好，满足淋巴结阳性、G3、有其他需要行辅助化疗的危险因素一个条件的患者，一级推荐为继续行AI辅助治疗。

　　而延长AI获益更大的人群是淋巴结受累更多的人群。

　　除了改善患者的生存获益，内分泌+内分泌治疗在改善患者复发情况上也具有显著的优势。研究显示，接受5年TAM辅助治疗的患者，延长5年AI可减少33%的复发风险；接受AI辅助治疗的患者，延长5年AI可减少20%的复发风险。

　　3.内分泌+CDK4/6抑制剂——未来可期

　　激素受体阳性乳腺癌细胞中存在着CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路异常，CDK4/6抑制剂能够有效抑制CDK4/6-CyclinD信号通路，从而抑制乳腺癌细胞的增殖生长。CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）与内分泌治疗联合已被多个指南推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗，然而CDK4/6抑制剂与何种内分泌治疗药物联合能够达到最佳疗效，一直是临床中探讨的热点话题。本次ASCO公布的PARSIFAL试验结果并未证明哌柏西利联合氟维司群相比哌柏西利联合AI存在统计学有效的PFS，但一些相关研究正在开展，MonarchE研究已经取得阳性结果，具体数据待公布，内分泌+CDK4/6抑制剂未来可期。

　　4.内分泌+化疗——值得商榷

　　2020ASCO年会上。空军军医大学西京医院李南林教授团队的一项入选壁报展示的体外研究发现，氟维司群联合化疗在ESR1Y537S突变、P53野生型的乳腺癌中可以发挥更好的疗效，将为ER阳性乳腺癌提供新的治疗策略。

　　02、晚期乳腺癌的内分泌治疗

　　治疗药物越来越多，内分泌治疗战线越来越场，内分泌治疗耐药后的研究越来越精准，化疗和内分泌治疗的交替应用越来越复杂，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗疗效越来越好……是晚期乳腺癌内分泌治疗的趋势。新的内分泌药物不断引领HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗变革。无论是CSCOBC指南、NCCN指南还是ABCS指南，都能体现分层治疗的重要性。

　　对于未经内分泌治疗的人群，各指南推荐高度一致，

　　1.HR+/HER2-的MBC，CDK4/6抑制剂稳居一线

　　目前，越来越多的靶向药物被NCCN指南推荐用于HR+/HER2-的转移性乳腺癌，尤其是CDK4/6抑制剂，联合AI类药物是未经内分泌治疗的一级推荐，也已成为NCCN指南1类推荐首选靶向药物。

　　2.HR+MBC，AI、氟维司群成为二级推荐

　　基于PALOMA-2和FALCON研究，AI和氟维司群以ORR优势成为HR+MBC的二级推荐。

　　氟维司群获称“最强单药”,尤其是既往未应用内分泌治疗患者、非内脏转移患者；辅助内分泌治疗中，AI已广泛应用，AI失败后氟维司群单药治疗有效率，但疗效显著降低。故单药治疗可行可选，帅选获益人群是关键，临床上应该参考疾病转台、药物科技型及优化原则，科学选择。

　　3.内脏转移患者，一线CDK4/6抑制剂+AI获益大

　　PALOMA-2和FALCON研究的亚组分析显示，对于内脏转移的患者，一线治疗采用CDK4/6抑制剂+AI，患者临床获益更佳。

　　4.HR+ABC，二线内分泌+靶向临床获益显著

　　大量的临床试验显示，对于晚期内分泌治疗失败的HR+ABC患者，二线使用内分泌+靶向治疗，患者PFS显著增加。

　　2020CSCOBC指南HR+晚期乳腺癌治疗流程如下：

　　5.HR+ABC耐药后内分泌+靶向

　　对于CDK4/6抑制剂耐药后的治疗，精准治疗具有良好的应用前景。

　　（1）内分泌+PI3K抑制剂

　　40%HR阳性乳腺癌携带PIK3CA突变，这类患者的治疗结果较差。Ⅲ期随机SOLAR-1研究中，入组患者为HR阳性进展期乳腺癌，接受氟维司群+安慰剂或氟维司群+Alpelisib治疗，研究分为二个队列，PIK3CA突变队列的最终分析显示，氟维司群+Alpelisib治疗患者的中位PFS是氟维司群+安慰剂患者PFS的近2倍，分别为5.7个月和11个月，HR0.65。

　　由于SOLAR-1研究设计早于CDK4/6抑制剂作为一线/二线标准治疗，所以该研究中只有20例（5.9%）患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，这些患者接受氟维司群+安慰剂或氟维司群+Alpelisib治疗的PFS分别为1.8个月和5.5个月。为此设计了BYLieve研究，拟评估Alpelisib+内分泌药物，治疗既往曾接受过CDK4/6抑制剂+内分泌药物治疗患者的疗效。

　　BYLieve研究是一项Ⅱ期三队列开放式研究，由于SOLAR1研究已显示只有PIK3CA突变患者才获益于Alpelisib治疗，所以该研究并不意在比较各队列间的结果差异。BYLieve研究纳入的患者均携带PIK3CA突变,结果显示，中位随访时间为11.7个月，研究达到主要终点，患者6个月PFS率为50.4%（95%CI41.2-59.6）。最常见的所有级别不良事件（AEs）包括腹泻（60%）、高血糖（58%）、恶心（46%）、疲劳（29%）、食欲减低（28%）和皮疹（28%）。该研究仍在随访中，目前研究结果支持氟维司群+Alpelisib在HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中的应用。

　　Alpelisib也是FDA批准的首个PI3K抑制剂。

　　（2）甾体AI+mTOR抑制剂（依维莫司）

　　CDK→RB→E2F通路和PI3K→AKT→mTOR通路对乳腺癌耐药机制起到了关键作用。BOLERO-2研究显示，经非甾体AI治疗后，甾体AI+mTOR抑制剂患者的PFS大大延长。

　　(3)Ribcilib+依维莫司+依西美坦

　　TRINITI-1研究旨在评估依维莫司能否逆转CDK4/6耐药，研究纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，研究显示，Ribcilib+依维莫司+依西美坦治疗中位PFS为5.7个月，1年PFS为33.4%。

　　（4）FGFR抑制剂+氟维司群+哌柏西利

　　纳入AI治疗进展，FGFR1-4扩增的患者，FGFR抑制剂+氟维司群+哌柏西利剂量爬坡+扩展研究正在进行，静候佳音。

　　内分泌治疗是HR+mBC的标准治疗，内分泌治疗+CDK4/6抑制剂一线治疗可显著改善PFS。内分泌耐药是HR+乳腺癌治疗的主要挑战，随着对乳腺癌内分泌耐药机制的探索，新的靶点抑制剂联合内分泌治疗为内分泌耐药的患者提供了更多更优的选择，延缓了化疗的使用。随着治疗选择的不断增多，对于HR+晚期乳腺癌患者的内分泌治疗，治疗应该遵循以下原则：

　　合理选择：筛选适合内分泌治疗的优选人群和优选方案；

　　有序安排：单药与联合治疗的有序应用及化疗的适时转换；

　　全程管理：不良反应监测和管理，做好疗效评价；

　　精准决策：在合适的时间，选择最合适的方案，应用给合适的患者；

　　未来可期：如何优化治疗顺序、明确疗效预测标志物、新型药物之间的联合是未来待探索的问题。

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