在靶向免疫治疗药物满天飞的今天，肿瘤的临床治疗选择明显增多，但是仍然不能满足日益高发的癌症患者的治疗需求。而2020年上半年，又有一新靶点蛰伏多年，脱颖而出，引领国内外肿瘤新药研发高潮，多家药企临床试验申请开展。伴随着首个靶点药物的全球获批，临床研究推进更是进入到白热化状态！这就是广泛表达在人类上皮细胞上的蛋白----TROP2蛋白！该靶点两大特色：①高表达于各类癌种，众癌通吃；②研发药物ADC属性，后线挽救能力强！

　　看一下TROP2今年频繁的市场动作：

　　2020年4月22日，Trop-2ADC药物SacituzumabGovitecan(Trodelvy,IMMU-132)获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。

　　2020年4月，云顶新耀IMMU-132、科伦药业Trop-2ADC药物SKB264分别获得国家药品监督管理局（NMPA）批准临床。

　　2020年7月20日，多禧生物Trop-2ADC药物DAC-002的临床试验申请获得NMPA受理。

　　百奥泰靶向Trop-2ADC药物于2018年11月申报临床，目前处于1期临床阶段……

　　国内外众多药企纷纷布局，将泛癌种抗癌靶点TROP-2推向高潮，这个靶点的药物威力到底有多强，看一下临床真实治疗案例及数据。

　　三个癌种真实治疗案例分享

　　1.小细胞肺癌

　　64岁铂类化疗进展后的广泛期小细胞肺癌患者，使用IMMU-132治疗2个月后，肿瘤缩小了50%。

　　2.子宫内膜癌

　　74岁子宫浆液性癌患者。多线耐药进展后，使用IMMU-132治疗4个周期后病灶缩小了35%，治疗6个月后病灶缩小了51％，治疗10个月后，病灶缩小了65.7％

　　3.乳腺癌

　　一名48岁三阴乳癌患者，四线治疗(包括抗PD-L1)后出现肺和淋巴结转移。使用IMMU132治疗后1.7个月达到部分缓解（PR），用药9个月病灶缩小54%。

　　多线、耐药、进展、转移、不限癌种的肿瘤患者都能从TROP-2ADC中获益，这个TROP2靶点到底是什么样的存在？一起了解一下。

　　TROP-2主导细胞增殖，广泛表达于上皮细胞类肿瘤

　　TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，其由疏水性前导肽（AA1-26）、细胞外结构域（AA27-274）、一个跨膜结构域（AA275-297）和一个胞质尾部(AA298-323)共同组成。生理功能上，TROP2在细胞自我更新、增殖和转化中扮演重要调节角色。临床前研究显示，TROP2能促进肿瘤生长，当TROP2基因被敲除后肿瘤细胞增殖受到干扰。

　　而这样一个促进细胞增殖的蛋白，在众多肿瘤的病理组织中发现，与正常组织相比，TROP-2高表达于各种人类上皮肿瘤，所含癌种众多，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达与肿瘤生长密切相关，同时与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。自此，基于一系列基础研究，TROP2靶点正式与肿瘤挂钩，并引导药物系列开发！

　　直至IMMU-132（sacituzumabgovitecan）药物的出现，通过将TROP2靶点单抗与伊立替康活性代谢产物SN-38铰链形成的一种ADC型靶化结合药物，既能精准靶向结合高表达TROP2的肿瘤细胞，阻止通路活化；又能释放化疗杀伤毒性，一举双得。研发面世后，在多个癌种同期开展临床研究，并于2019年正式公布其在三阴乳癌后线临床研究结果，以33.3%的三线有效率，直接绿灯通行，于2020年4月获得FDA正式批准。将TROP2靶点引领到临床实际治疗应用中。同步，TROP2的靶点药物在各癌种数据相继报道，泛癌种治疗趋势逐渐成型！

　　TROP2靶点药物泛癌种临床数据

　　1.IMMU-132获批三阴乳癌，三线有效率高达33.3%，创三阴史上疗效之高！

　　ASCENT研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到IMMU-132（10mg/kg）组或其他标准化疗组（艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨）。在108例入组患者中，接受IMMU-132治疗的患者组ORR（客观缓解率）高达33.3%，其中包含2.8%的完全缓解率和30.6%的部分缓解率，远高于传统的化疗组疗效。37%的患者疗效评价为疾病稳定，仅有25.9%的患者出现了疾病进展。最佳的临床获益率高达45.4%，包含疾病稳定超过6个月的患者。到数据截至时，有6例患者临床疗效持续了12个月以上，最长的达到来了30.7个月。中位PFS（无进展生存期）是5.5个月，中位OS（总生存期）为13个月。

　　基于此结果，2020年4月22日，IMMU-132获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，此次获批三阴乳腺癌是基于结果。IMMU-132的成功，为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光。33.3%的三线有效率及74.1%的疾病控制率（DCR），为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。

　　三阴乳癌作为乳癌中预后最差、最难治的类型，且该研究为三线以上用药，也能获得显著的临床效果，对于其他类型的乳癌患者、前线使用IMMU-132治疗，效果值得期待。

　　2.攻占肺癌！非小细胞肺癌/小细胞肺癌双双收获高疗效

　　一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，接受IMMU-132药8mg/kg或10mg/kg治疗。纳入的患者都经过多方案治疗失败，既往接受过的中位治疗线数为3。有7%患者是EGFR突变。有32%患者接受过EGFR靶向治疗，33%患者接受过PD1/PDL1免疫治疗。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。

　　总人群的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月。在18例既往接受过PD1/PDL1单抗的患者中，ORR为14%，DCR为50%，5例疾病控制时间持续了4个月以上。

　　IMMU-132治疗小细胞肺癌的疗效在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证。研究者共招募了53名晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者，这些患者此前平均接受过2种疗法的治疗，其中包括含铂一线治疗，但之后都产生了抗性。在50例可用于评估的患者中，60%的患者肿瘤缩小了。7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，21例患者疾病稳定，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月

　　在临床上，NSCLC与SCLC的治疗一直是分庭抗礼，而二者都对IMMU-132显示出良好的应答和临床效果，可喜可贺。

　　2.再战尿路上皮癌总体ORR>30%

　　在一项单臂，开放标签的IMMU-132治疗经治转移性尿路上皮癌(UC)试验的中期分析中，共纳入41例一线治疗疾病进展的患者。结果显示:2例CR,12例PR,13例SD,9例PD。

　　ITT人群中ORR为34%(14/41)，中位DOR为12.6个月。二线治疗ORR为50%，DCR高达63%。临床获益率(CR+PR+SD≥6months)49%。中位PFS:7.1months。中位OS:16.1months。

　　临床疗效有目共睹，不再赘述，值得注意的是，随着用药线数的增加，其有效率逐渐下降，在临床治疗上，应该综合选择，TROP-2ADC是否会改变尿路上皮癌的治疗格局，拭目以待。

　　在2019ASCO年会上公布的一项纳入45例晚期尿路上皮癌患者的研究中，也取得很好的结果，ORR为31%。

　　4.结肠癌，探索中前行曙光初现

　　早在2013年，就有研究证明Trop-2的敲除可显著抑制结肠癌细胞的发生和侵袭[2]。

　　在一项共纳入178名实体瘤患者的研究中再次得到印证。在150例归档组织中，患者既往的中位治疗线数为三线，免疫组化显示Trop-2阳性的有139例((93%)，适中到强表达水平的比例为82%。

　　在68例可评估患者中，有15例达到客观反应，ORR为22%。而8mg/kg组中，50例可评估患者中，只有5例达到客观反应，ORR为10%。不同癌种的疗效如下图。

　　虽然该研究中，结直肠癌的效果并不是很高，但该研究属于剂量爬坡研究，与其他癌种不同，结直肠癌8mg/kg效果更好。这可能是与结直肠部位药物浓度大相关，降低药物浓度是否会提高疗效，也未可知，还需要进一步研究确定最佳获益浓度。

　　5.妇科肿瘤疗效与TROP-2表达相关？

　　除了上文提到的子宫浆液性癌，IMMU132在卵巢癌中的临床前研究中也取得很好的结果[3]，研究纳入14例I-IV期卵巢癌小鼠，免疫组化显示TROP2(-)1例，TROP-2(3+)13例，分别用TROP2ADC—IMMU132(SG)和非靶向ADC(h679-CL2A-SN-38)处理。

　　结果显示，在TROP-2(3+)的样本中，SG的IC50显著低于对照组（如下图A、B、C）;在TROP-2阴性的样本中，SG与对照组的IC50无统计学意义（如下图D）。

　　Tips：IC50指半抑制浓度。可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%的药物浓度，即诱导能力越强，该数值越低。

　　伴随各大药企临床研究的铺设，TROP2是否能像免疫治疗一样刮起一阵泛癌种后线挽救的旋风，拭目以待！研究不止，生命不息！

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