免疫单药疗效的局限，迎来了双免联合的爆发。其中，PD1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA4单抗伊匹木单抗（Y药）的O+Y组合截至已经获得六大FDA适应症，包括晚期恶性黑色素瘤、晚期肾癌、晚期肠癌、晚期肝癌、非小细胞肺癌一级联合两周期化疗治疗非小细胞肺癌。进一步奏响了CTLA4单抗+PD1单抗的双免时代的号角。而技术不断精进，进两年，全球涌现出大批同时含有CTLA4单抗和PD1单抗双抗一体的免疫药物。在2020年这些免疫双抗药物进入爆发期，大量临床获益案例曝出，更有几款获得官方认可！一起看一下双抗的实力！

　　一、康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗KN046获美国FDA授予孤儿药资格

　　9月3日，康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。成为首个获得官方认可的双抗药物。

　　临床前和临床试验结果表明，KN046可显著减少对人体外周系统可能产生的毒副作用。

　　此次KN046在美国获得孤儿药资格，有望加速为胸腺上皮肿瘤患者带来这款创新疗法。胸腺上皮肿瘤（TET）包括多种胸部肿瘤，不可手术或转移性胸腺上皮肿瘤预后差。对于含铂药物化疗治疗失败的患者，目前尚无获批的标准治疗；后线化疗或靶向治疗的客观缓解率不足20%，多线治疗复发的患者中位生存期不足12个月，亟需有效的治疗药物提高患者疗效获益。

　　KN046澳大利亚1期临床试验在胸腺上皮肿瘤患者中显示出了较高的响应率和持久的应答时间，安全性良好，KN046治疗胸腺癌的2期注册临床试验已于近日启动，预期将在中国和美国10余家研究中心同步开展。

　　今年8月，KN046刚在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。

　　目前，KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。在美国，FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046直接进入2期临床试验。

　　二、康方生物PD-1/CTLA-4双抗AK104获FDA快速通道资格

　　8月13日，康方生物宣布，其自主研发的双特异性抗体新药PD-1/CTLA-4（AK104）已经获得美国FDA授予的快速通道资格。这是继今年4月AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的注册临床研究获得FDA的批准后的又一重大进展。康方生物预计将于未来1~2年向NMPA提交AK104治疗子宫颈癌的首次新药上市申请。

　　AK104是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子PD-1和CTLA-4，目前在澳洲和中国开展的临床试验中已经显示临床疗效和良好安全性，是肿瘤免疫治疗领域新的尝试和突破。

　　根据康方生物在今年AACR年会上公布的1b/2期研究初步结果，AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，初步疗效数据显示令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。患者客观缓解率达到57.9%，疾病控制率达到94.7%，部分病人最长用药时间已超过42周。

　　目前，康方生物已在中国及全球开展AK104针对胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H实体瘤、鼻咽癌、食管鳞癌、黑色素瘤、外周T细胞淋巴癌等的多项2期注册性临床或探索性临床研究。其中，AK104联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的1b/2期临床研究，已于今年7月完成首例患者给药。

　　另外，该公司还将在今年ESMO上以口头报告形式公布AK104治疗经标准治疗失败后的晚期恶性间皮瘤患者的有效性及安全性数据。

　　双抗的数据和前景都值得期待，目前国内尚未批准上市，但相关的研究已经开展（文末含AK104招募信息）。

　　三、真实案例，双抗为患者带来“强效”

　　患者45岁男性，于2019-12-10因“胸痛、咳嗽”做CT扫描，发现左下肺中央型占位并左下肺阻塞性肺炎肺不张，右第3肋骨骨折缺损，转移？左侧胸腔少量积液。纤支镜活检病理（2019.12.11）示：低分化鳞癌。T4N3M0IIIC期。

　　经筛查合格，参加了"评估某双抗联合化疗在晚期非小细胞肺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性II期临床研究"的临床试验，于2020-06-02入组队列2--肺鳞癌组。于2020-06-02、2020-06-23、2020-07-14分别予以“紫杉醇+卡铂+某双抗”共3周期。首次治疗开始后第2天，在四肢、躯干部出现红色、斑片状皮疹，经激素和抗过敏治疗1周后逐渐消失。第二周期用药时未再皮疹。

　　2周期后自诉胸痛较前缓解，复查CT提示肿块几近消失，左肺复张，评价疗效：大PR。

　　该患者经2周期某种双抗联合化疗用药2周期即获得大PR！但其第一次用药后发生了超敏反应，全身除颜面部外出现较严重皮疹，及时就医抗过敏治疗后症状得以缓解。第二、三周期用药未再发生较重皮疹，仅仅是偶有瘙痒。出现免疫相关性不良事件的患者可能临床获益的机会更大。

　　双抗的疗效的确很高，在国内尚未获批上市的情况下，积极参加临床试验也许能获得意想不到的收获。

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