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Science子刊最新成果:PD-1抗体“新搭档”——iNK细胞疗法

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2020-11-16 22:38:00

  

  在过去的15年中,以检查点抑制剂为代表的免疫疗法带来了癌症治疗的巨大改变,但是这类疗法的有效性仍然有限。例如大多数接受PD-1/L1抑制剂治疗的患者没有获得完全缓解,只有少数患者在治疗后,肿瘤会持久消退。

  为了增强免疫检查点阻断疗法,科学家们正在开发各类联合治疗策略。其中,与NK细胞的过继转移结合使用是一种很有希望的途径。

  NK细胞可介导直接的肿瘤裂解和T细胞的活化和募集,但是在单次采血过程中可以分离出的NK细胞数量有限,并且供体之间NK细胞的数量和质量也存在明显差异。

  11月4日,在Science Translational Medicine上发表的一篇最新研究中,来自美国明尼苏达大学和Fate Therapeutics的研究人员开发了一种稳健高效的生产系统来克服这一障碍,并且证明了这种来自诱导多能干细胞(iPSC)的NK细胞能产生炎性细胞因子,可以和T细胞、PD-1抗体协同作用来进一步增强抗肿瘤反应。

  这种由iPSC衍生来的NK细胞被称为iNK细胞,大规模扩增生产方法如下图所示。数据显示,iNK细胞在整个培养期间具有持续的高扩增率,并在转录上类似于原代外周血NK细胞。

  在卵巢癌异种移植小鼠模型中,iNK细胞表现出强大的抗肿瘤功能,小鼠在治疗后,肿瘤负担显著并持续减少。与对照组相比,治疗组的中位存活时间较长(53 vs 35天),而且iNK细胞能在冻结/解冻循环后仍保持强大的抗肿瘤功能。

  接下来,研究人员评估了iNK细胞过继转移的联用是否可以改善依赖T细胞的免疫疗法,并克服检查点抑制剂的耐药性。

  首先,研究人员测试了iNK的招募作用,他们发现iNK细胞在体外和体内均能促进CD4和CD8 T细胞的募集。

  而且,当iNK细胞与T细胞和PD-1抗体联合使用时,能增强炎性细胞因子的分泌和肿瘤的裂解。体外实验中,在iNK细胞、活化的T细胞和PD-1抗体共同存在的情况下,肿瘤细胞数量减少了99%,而在存在iNK细胞和活化的T细胞,没有PD-1抗体的情况下,肿瘤细胞数量减少了60%。

  在体内小鼠模型中,上述结果得到了验证。在实验进行到第35天后,接受三联疗法(iNK细胞、活化T细胞和PD-1抗体)的小鼠的肿瘤显著小于其它接受活化T细胞、iNK细胞、PD-1抗体单独治疗或两两组合治疗的小鼠。

  由于iNK细胞来源于可再生的原料(iPSC),并且能够一次性生产出大剂量的药物,因此iNK细胞代表了一种用于免疫疗法的“现货型”细胞来源。iNK细胞能增强免疫检查点抑制剂疗效的特性更使其具有使“冷”肿瘤变“热”的巨大潜力。

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