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50亿美元背后 如何开发出更好的CDK抑制剂?

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2021-05-17 23:35:00

  

  持续的增殖是肿瘤细胞的一个重要特征,因此阻滞肿瘤细胞周期,便成为了控制肿瘤发展的重要手段。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),作为参与细胞周期调节的关键激酶,围绕该家族的抑制剂开发,已成为近年来肿瘤领域药物开发的重要分支,如较为成熟的CDK4/6抑制剂Palbociclib——2020年全球销量就已>50亿美元。那么,围绕整个CDK家族抑制剂的开发,自然成为了药物研发的大热门。本文将综述CDK抑制剂的最新药物开发进展。

  01CDK家族简介

  CDK,属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族,目前已报道有20个不同的家族亚型,均含有一段PSTAIRE的同源序列,并通过该序列与相应的调节亚基-细胞周期蛋白(cyclin)结合形成有活性的异源二聚体,参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。

  依据功能分类:

  一类CDK参与细胞周期调控,主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;

  一类CDK参与转录调节,主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

  图片来源:《药学进展》

  在肿瘤细胞中,cyclin过表达或过度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变,参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需,而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强,因此长期以来,CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。当前,已获批上市的CDK抑制剂主要为CDK4/6抑制剂,其他亚型已有众多进入到临床开发。(PS:全球近1/3的CDK抑制剂临床试验是关于CDK4/6开展的,详见下图)

  图片源:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

  参考:doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.126637

  02CDK家族抑制剂开发策略

  过去的10年,CDK抑制剂的开发取得了巨大的进展。该领域药物的发现,除了可逆ATP竞争/非竞争抑制剂,还发展了共价结合形式的不可逆ATP竞争抑制剂、可逆/不可逆的变构抑制剂、CDK降解等多种途径的药物开发,为该领域的药物发现提供了众多进展性的思路。

  最早开发的CDK抑制剂为泛CDK抑制剂,如flavopiridol、seliciclib。但由于多靶点活性导致了疗效和安全性存在了矛盾,从而大大限制了临床开发,后也因此逐渐发展为更具选择性的抑制剂,如milciclib、dinaciclib、CYC-065、AT751978。

  标准ATP口袋外部半胱氨酸和赖氨酸残基的存在,将研究者的注意力转移到了共价抑制剂的开发,2017年首个CDK共价抑制剂SY-136585进入了临床研究。而对于非竞争性ATP抑制剂,虽有部分报道,但该领域的进展相对还是缓慢。另一类药物,拟肽类近年来略开始发力,如MM-D37K已进入临床试验,关注度相对较高。再一类就是CDK靶向蛋白降解,如近年来逐渐被验证的PROTAC或ADC药物,也正在逐渐显示优势,如针对CDK11开发的的ADC。


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