神外前沿讯，6月15日，国家药品监督管理局批准纳武利尤单抗注射液获批上市，至此，备受业界关注的PD-1靶点抑制剂药物终于在国内首次上市。

　　与传统的化疗和靶向治疗不同，PD-1治疗主要是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤。

　　《中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗共识》(以下简称《共识》)中指出“PD-1抗体在胶质瘤治疗中具有重要的潜力”。

　　未来，PD-1/PD-L1类药物能否让中国脑胶质瘤患者获益，神外前沿第一时间连线了国内本领域多位知名专家进行了解读和点评。详见：[快讯] PD-1国内获批上市 专家解读对脑胶质瘤治疗影响几何

　　一直关注此领域的山东省肿瘤医院神经外科主任陶荣杰教授表示，脑胶质瘤是冷肿瘤，单用PD-1或PD-L1的疗效都不好。今后可能是CRT-T联合PD1是个趋势。

　　[第81期专访]山东省肿瘤医院陶荣杰: 囊性和高颅压脑膜转移瘤的综合治疗已累积大量病例 如何看待胶质瘤非手术治疗。

　　2017年是癌症治疗研究收获颇丰的一年，靶向药物、免疫治疗，表观遗传药物等新型癌症治疗药物与方法都得到了极大的推动，许多重要临床研究数据在4月14-18日美国芝加哥市举行的美国癌症研究协会(AACR)2018年度会议中公布。为了深入研究CAR NK细胞，科学家在临床前实验中构建了特异性靶向CS1位点的CAR T和CAR NK细胞。靶向CS1的CAR T和CAR NK细胞都具有十分显著的治疗效果，并且显著的延长了带瘤小鼠的生存期。在胶质瘤治疗的研究中，科学家使用CAR NK细胞靶向共表达与胶质瘤细胞表面的野生型EGFR和突变型EGFRⅧ，也取得了很好的效果。

　　6月28日，《Cell Stem Cell》期刊发表了这一最新研究，来自于加州大学圣地亚哥分校医学院和明尼苏达大学的科学家们合作发现，基于iPSCs获得的CAR-NK细胞可能比CAR-T细胞更有明显的优势。未来，他们将继续在乳腺癌、脑瘤等实体瘤以及白血病等血液癌中验证来源于iPSCs的CAR-NK细胞的可行性。

　　陶荣杰教授继续介绍,同样在此次2018年AACR大会上，来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心的研究人员们将CAR-T联合检查点抑制剂使用治疗胶质母细胞瘤。以EGFRvIII为靶点的CAR-T细胞在与PD-1抗体联合用药时，抗癌有效率提高了5倍。而以IL-13Rα2为靶点的CAR-T细胞与CTLA4抗体联合用药时，抗癌有效率同样高出了5倍。目前展开的多项临床研究中，人们正在寻找将CAR-T细胞治疗和免疫检查点抑制剂联合的方法，这次的成功也为研究人员指出：CAR-T联合免疫检查点抑制剂，确实对于癌症治疗有着极大的帮助。

　　刚刚从美国参加学术会议回来的中山大学附属肿瘤医院神经外科陈忠平教授表示，PD-1抗体药物在国外已经使用多年，国内也很早有进来且已经在使用了，当然这不是官方的。最近在国内获批的PD-1抗体药物仅用于非小细胞肺癌的二线治疗，这是个例好事件。但对于胶质瘤治疗未来是否会有很大的冲击或者推动现在还很难说，这里还有很多问题。首先在国外，胶质瘤使用PD-1抗体药物虽然有一些成功的研究结果，但更多是不成功的。

　　胶质瘤患者使用PD-1抗体，免疫抑制受到逆转，但患者肿瘤的免疫麻痹得到逆转并不等于说肿瘤就会被免疫系统清除。肿瘤患者的免疫系统被肿瘤麻痹了，免疫系统识别不了肿瘤，如果把麻痹解除了，能识别它，但是患者的免疫系统如果没有强的攻击能力，同样不能清除这个肿瘤。

　　就现在的理解包括国外的一些经验，单独使用PD-1抗体药物治疗胶质瘤，效果是不理想的，原因可能是这个机体自身的免疫能力很薄弱，免疫麻痹的逆转并不等于他有攻击能力。

　　真正要达到治疗效果，关键途径一是增强患者的免疫能力，主动去攻击这个肿瘤，现在这方面也有很多的探索，包括CAR-T细胞，但CAR-T同样有自身的问题，如免疫靶点和增加活性等，但至少，PD-1和CAR-T这两个可以结合;或者其他的方式提升患者的免疫能力，两个联合起来，称之为免疫的多方位联合治疗，可能会提高免疫治疗效果。

　　在西方欧美现在有些尝试，PD-1和放疗联合使用会有一定效果：放疗可以对肿瘤，特别对肿瘤细胞杀伤的同时，可能释放他的抗原，去诱导机体免疫活性的激发。

　　在国内现在胶质瘤很少使用PD-1，这方面没有经验。个别病人的尝试，或许显现有一定的效果，但这需要更多临床探索。

　　陈忠平教授最后表示，国内已经有了PD-1，有些胶质瘤患者想用PD-1可以比较容易买到来使用，这是好的一面;但并不是所有胶质瘤患者都可以用这个药，这肯定是不行的，特别是它的效果，至少到目前还是很不乐观，还需要去探索。当然，我们国内有这条件，和其他免疫治疗及增强免疫能力的方式联合起来，或许会提高它的临床效果，显现出它的临床应有价值。

　　《共识》主要执笔者、通讯作者、复旦大学附属华山医院神经外科姚瑜教授表示，在IDH1野生型和TERT野生型的胶质瘤亚型患者中B7-H1(PD-L1)的表达率特别高，这些患者可能会从PD-1治疗中获益更多。

　　如何筛选出PD-1最大获益人群，全外显子组测序能发挥哪些独特作用，《共识》中指出，在临床中，对肿瘤样本进行全外显子组测序能够有效地分析肿瘤的突变负荷、微卫星状态及错配修复机制的功能。最新的临床试验表明，通过全外显子组测序能够为肿瘤患者根据个人特定的癌症突变定制相应的疫苗，起到避免肿瘤复发的疗效。因此，这些潜在不断被研究与开发的新型生物标志物不仅能够准确地检测与PD-1免疫检查点抑制剂疗效相关的指标，为免疫治疗提供全面的预测;同时还能够完整地分析肿瘤的基因特征，为肿瘤疫苗的开发制备提供重要的依据。

　　在第二届领星肿瘤精准医疗国际峰会上，领星生物CEO许强博士在报告中就提到了未来PD-1上市后的精准医疗方向，他表示，近期领星基因检测的一个原始神经外胚层肿瘤的病例，该患者在临床上使用PD-1治疗2个月后出现耐药，之后进行了全外显子组检测，发现了分子上对PD-1的耐药其实有非常明确的提示。国际上相关研究显示，部分患者PD-1在两个月后可能出现爆发性增长，领星做过的中国患者检测中，发现过各种各样导致爆发性增长的原因。未来在PD-1在国内上市之后，临床上是否要考虑这些更为复杂的原因?详见[现场图文] 国内外专家研讨全外显子组测序临床应用 第二届领星肿瘤精准医疗国际峰会召开。

　　PD-1有可能让哪些神经系统肿瘤患者获益，全外显子组测序如何筛选，领星生物黄志强博士表示：目前临床上，对于实体瘤患者，PD-1抗体药物获益人群的筛选，主要通过肿瘤细胞的PD-L1的高表达和淋巴细胞浸润检测。但由于肿瘤的异质性，PD-L1在肿瘤中的表达并不均匀，如果取样恰好取到没有表达PD-L1的那块，就会出现PD-L1表达假阴性的情况，所以临床中PD-L1的检测有一定的局限性。因此需要拓展别的免疫治疗生物标志物，如TMB,indel-TMB,MSI,MMR等，另外在免疫治疗中，超进展也是不得不面对的问题，去年ESMO做了一些个案报道，如果检测到MDM2扩增,MDM4扩增,EGFR扩增，11号染色体13区的扩增等，超进展的风险高，还有一些免疫耐药的基因(如，TIM3, PTEN, JAK1/2, B2M, CDKN2A, IFN family, 等)，可以看出免疫治疗需要考虑多方面因素，是非常复杂的，通过一次CWES可以全面的系统的检测这些免疫治疗的正负向指标，能够更全面的评估PD-1抗体药物的疗效。

　　黄志强博士同时称，胶质母细胞瘤(GBM)的复发率很高，2016年发表在Nature Genetics上一篇文章，比较了原发GBM与复发GBM的突变信息，发现:1)复发GMB 平均肿瘤突变负荷高于原发GBM;2)TMZ治疗过的复发GBM中，17%存在高频突变，且这些突变在首发GBM未发现;3)所有>500种高频突变均来自TMZ治疗过的复发GBM，且这些突变与MGMT无关; 所以推测经TMZ治疗的复发GBM，TMB可能更高，更可能从在免疫治疗中获益。

　　文章来源网络，如有侵权，请联系删除。