2009 年，著名的 IPASS 研究首次证明表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗 EGFR 突变的肺癌是有效的(相对于化疗，吉非替尼将肿瘤进展或死亡风险降低了 52%)。

　　基于 IPASS 和后续研究，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗。

　　目前一线的靶向治疗有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(中国国产)和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

　　但无论是一代还是二代，中位使用时间约一年后，肺癌仍然会继续进展，称之为获得性耐药。

　　EGFR TKI 作用机制是什么?

　　EGFR 基因位于人类 7 号染色体短臂上，其基因序列共包含 28 个外显子，, 其中从第 18 到第 21 外显子为突变高发区域，约 90% 的突变为 19 外显子缺失和 21 外显子点突变。

　　EGFR TKI 通过与细胞内酪氨酸激酶结构域上 ATP 位点竞争性结合，可逆性、选择性抑制与 EGFR 相关的酪氨酸激酶活性及磷酸化过程，进而抑制 EGFR 下游的信号传导，加速细胞凋亡、拮抗血管生成、抑制肿瘤转移、阻断肿瘤生长。

　　为什么会耐药?

　　二次突变

　　获得性耐药 60% 的原因是 EGFR 基因发生了二次突变——EGFR 20 号外显子发生 T790M 突变，即 790 位点上的苏氨酸(Threonine)被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

　　在发生 T790M 突变前，790 位点的苏氨酸残基定位于酪氨酸激酶的催化区域疏水的 ATP 结合口袋中，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性口袋进行可逆性结合，从而阻断 ATP 的结合。

　　但是发生 T790M 突变后，790 位点上引入一条较大的氨基酸侧链(甲硫氨酸)，构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与口袋顺利结合，从而发生耐药。

　　旁路激活

　　HER2 和 MET 扩增是另一重要的旁路激活耐药途径，约占获得性耐药的 20% 左右。

　　MET 和 HER2 基因扩增在未治疗的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 获得性耐药的细胞中发现有部分细胞存在。

　　其他

　　目前发现的还有许多其他耐药机制，如上皮细胞向间质细胞转化，非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化，PIK3CA 基因突变，BRAF 基因突变等情况都可能导致获得性耐药。其发生比例如图：

　　耐药后怎么办?

　　截至目前，仅有一种药物获得多个国家批准上市及多家权威指南认可用于经 EGFR-TKI 治疗失败后病情进展的 T790M 突变阳性 NSCLC——奥希替尼。

　　它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 突变抑制剂，是中国首个获批的用于 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。

　　奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究，AURA 研究从 1 期研究到 3 期研究均显示了奥希替尼相对于化疗的显著优势。

　　在 3 期研究中，419 名经 EGFR-TKI 治疗、携带 EGFR T790M 阳性突变的 NSCLC 患者，对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的有效性和安全性。

　　结果显示，与化疗相比，奥希替尼组患者(n = 279)的无进展生存期(Progression-free survival ，PFS)更长(10.1 vs 4.4 个月)、客观缓解率(Overall response rate，ORR)更好(71% vs 31%)、中位缓解持续时间(Duration of response ，DoR)也更长(9.7 vs 4.1 个月)。

　　在安全性方面，奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻(29%)和皮疹(28%);化疗组最常见为恶心(47%)及食欲减退(32%)。

　　(滑动查看研究详情)

　　关于奥希替尼在 AURA 系列研究中获得的所有成果见下表：

　　点击可查看大图

　　奥希替尼最有效的是针对 T790M 突变患者，前文提到 T790M 突变占耐药患者的一大半。

　　但耐药也可能存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 基因扩增而导致的耐药，奥希替尼效果并不好，极可能还不如化疗，所以不推荐盲试，

　　NCCN 和 ESMO 指南建议：一线靶向治疗发生耐药后，可使用液体活检检测 T790M 突变情况。

　　治疗流程推荐如下：

　　点击可查看大图

　　写在最后

　　随着分子生物学研究技术的提高及研究的深入，NSCLC 患者耐药的分子机制也越来越清晰地被人们所了解。

　　除了得到广泛认可的奥希替尼之外，尚有很多新药在研发或临床研究中：已经在韩国上市但未得到其他国家认可的 Olmutinib;中国自主研发正处于 3 期研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

        文章来源网络，如有侵权，请联系删除。