EGFR基因突变是我国非小细胞肺癌患者中最常见的突变位点，该突变的大多数病人对靶向药物敏感，药物的选择也很多，一代药有易瑞沙、特罗凯、凯美纳，二代药有阿法替尼、达克替尼，三代药有奥西替尼等。

　　令人遗憾的是，目前在肿瘤治疗领域掀起了大风浪的免疫治疗，却似乎与EGFR突变无关。

　　已经有多项研究证实了EGFR阳性突变病人使用PD-1的有效率很低。

　　在曾有过的一项II期临床研究中，PD-1的K药在EGFR阳性突变且PD-L1表达阳性，未经过EGFR靶向药物治疗的晚期非小细胞肺癌治疗应答率为0，11个入组临床试验的病人，没有一个人有效，这个临床试验被提前关闭了，也因此，EGFR突变成了免疫疗法的禁地。

　　所以在这里我们要再次提醒大家：EGFR或ALK阳性突变的病人使用PD-1单药可能是非常危险的，一定要慎之又慎。这就像是上帝已经为你打开了一扇门，就不会再将窗户一起打开了。

　　但是昨天刚刚发布的一项研究却让我们大跌眼镜：窗户和门，不仅可以同时打开，打开后患者生存数据还会翻倍！但是有个前提：打开的时间要相同。

　　也就是我们经常提到的联合治疗。

　　究竟是怎么回事呢？癌度与大家一起来看下这项研究里的信息线索：

　　PD-1和EGFR靶向药物联合

　　这项研临床I期研究（KEYNOTE-021）昨天刚发布在JTO杂志，研究评估将PD-1的K药，也就是帕博利珠单抗与厄洛替尼（特罗凯）或吉非替尼（易瑞沙）联合，在一线治疗之前未经治疗的晚期非小细胞肺癌。

　　用药剂量如下：

　　■帕博利珠单抗，每隔三周使用一次，每次剂量为2mg/kg体重。

　　■特罗凯，每天150mg的剂量。

　　■易瑞沙，每天250mg的剂量。

　　本期研究共有19名病人入组，其中12名病人接受K药联合特罗凯的治疗。7名病人接受K药联合易瑞沙治疗。

　　结果有点让人跌眼镜：

　　副作用方面：

　　K药和特罗凯联合治疗组，没有发生剂量限制性毒性或5级的不良反应事件，也就是这一用药组合是可行的。

　　K药和易瑞沙联合治疗组，5个病人出现三级或四级的肝毒性，4名病人永久地停止治疗，也就是71.4%的病人是有三四级的肝毒性，这样的高比例意味着K药和易瑞沙的联合使用是不可行的。

　　我们再来分析一下疗效方面的数据：

　　疗效数据：

　　PD-1联合特罗凯：

　　治疗的客观缓解率为41.7%，并没有显著改善，对治疗应答的患者包含4个PD-L1高表达的病人（PD-L1≥50%）。中位无进展生存期（PFS）为19.5个月。中位总生存期尚未达到，但是超过了K药与易瑞沙治疗组的13个月。

　　不良反应方面，两种药物的不良反应主要是皮疹（50%）、痤疮皮炎、腹泻、甲状腺功能减退和瘙痒。

　　PD-1联合易瑞沙：

　　治疗应答率为14.3%。中位无进展生存期PFS为1.4个月，中位总生存期为13个月。

　　从上图的数据看，如果是联合用药，只能是K药和特罗凯联合，K药和特罗凯联合的治疗应答率与之前报道的类似，PD-L1表达高的病人，也就是PD-L1表达≥50%的病人都对联合用药产生了应答，但是由于样本数目少，尚不能给出确定的结论。

　　但如果从无进展生存期评估，K药联合特罗凯的效果就很明显了，中位无进展生存期为19.5个月，这是远远地超过了特罗凯单药，缓解持续时间为18.3个月，这也远超该试验中特罗凯单药的8.5个月。

　　当然这一研究总体人数较少，只有12个病人，如果说要是证据确凿的话，还需要等II期临床试验数据。

　　上面是一张EGFR突变各个靶向药物选择的无进展生存时间比较图，我们可以看到，特罗凯单药的无进展生存时间（PFS）大约是9.7个月，而特罗凯联合K药，一线治疗EGFR阳性肺癌的PFS为19.5个月，甚至超过了三代药物泰瑞沙的18.9个月。从中位PFS数据看，特罗凯联合K药相比特罗凯单药的PFS几乎是翻倍了。

　　副作用方面，因为样本量较少，暂时不能确定两种药物联用是否会加重不良反应。

　　另外在之前有过的一项名为Impower150的临床研究中，卡铂联合紫杉醇、贝伐单抗治疗中添加PD-L1药物阿特珠单抗。在EGFR和ALK阳性突变的病人中，加入了阿特珠单抗后病人受益明显。

　　意向治疗组存在EGFR或ALK突变的患者化疗+抗血管生成药物贝伐单抗+PD-L1药物阿特珠单抗的总生存期是19.8个月，如果不添加PD-L1药物的总生存期是14.9个月。

　　当然，这个研究是将化疗与PD-L1药物联合，没有添加靶向药物。

　　总之，今天分析的这项研究给我们的启示是：EGFR或ALK突变的病人，一定不要使用单独一项免疫治疗药物，要用的话，需要和化疗或靶向联合一下，但从这个I期临床数据看K药不适合与易瑞沙联合，但是可以与特罗凯联合，从无进展生存期来看，数据翻倍了的，但限于人数较少，仍需大规模数据研究。

　　不过虽然这项研究样本很少，但一直以来PD-1无法对EGFR突变患者有效的固有认知却似乎要被打破了，我们期待后续有更多的临床数据证实，让我们面对肿瘤君，能够有更多的办法。

　　关于这方面的研究我们会持续跟进，您可以关注癌度公众号，随时留意新的进展。

　　最后，借着今天的文章，癌度也向大家推荐一个最新的临床试验。针对EGFR基因突变阳性的肺癌病人，在一代靶向药物，三代靶向药物治疗后进展，可以报名参加临床试验免费试用PD-1的K药和化疗联合治疗。

　　主要要求：

　　1、一线治疗、二线治疗必须为TKI类靶向药物（如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼和AZD9291），也就是病人从确诊到现在没有使用过化疗和PD-1。

　　如果做过EGFR基因T790M突变且检测结果阳性，则需要经过AZD9291治疗失败后报名参加。如果一线盲试AZD9291的病人可以不考虑是否存在T790M突变。

　　2、患者入组该临床研究，按照1：1的比例分配至实验组和对照组。

　　用药：

　　试验组用药：

　　Pembrolizumab+培美曲塞+卡铂/顺铂；

　　对照组用药：

　　安慰剂+培美曲塞+卡铂/顺铂，病情进展后可以交叉至试验组，也就是每一个病人都可以使用试验组的药物（PD-1的K药和化疗联合）。

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