这三种靶向药联合PD1/PD-L1单抗需警惕严重肝毒性

　　※吉非替尼

　　KEYNOTE-021研究中，7名未经治疗的IIIB/IV期EGFR突变NSCLC患者，PD1单抗Pembrolizumab（帕博利珠单抗，商品名Keytruda）2mg/kg每三周一次联合吉非替尼250mg每天一次，5名（71.4%）患者发生3级和4级肝毒性，其中4名永久停药。而另外12名Pembrolizumab联合厄罗替尼的患者却没有发现此现象。

　　https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.11.028

　　※克唑替尼

　　CheckMate370研究中，13名未经治疗的IIIB/IV期ALK融合阳性NSCLC患者，PD1单抗Nivolumab（纳武利尤单抗，商品名Opdivo）240mg每二周一次联合克唑替尼250mg每天二次，5名（38%）患者因为发生严重肝毒性导致永久停药，其中2名患者死亡。

　　https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.02.022

　　JAVELINLung101研究中，12名经治的ALK融合阴性NSCLC患者，Avelumab（PD-L1单抗）10mg/kg每二周一次联合克唑替尼250mg每天二次，58.3%的患者发生3级以上不良反应，41.7%的患者发生剂量限制毒性，其中最常见的是肝毒性，而Avelumab联合Lorlatinib的28名患者没有发生剂量限制毒性。

　　https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9008

　　麻省总医院的一项回顾性研究中，11名NSCLC患者（3名ALK+，3名ROS1+，5名MET+）一线接受PD1/PD-L1单抗治疗无效或进展后服用克唑替尼（二药之间的中位间隔时间30天），45.5%的患者发生3级或4级ALT（肝谷丙转氨酶）升高，36.4%的患者发生3级或4级AST（肝谷草转氨酶）升高，中位发生时间为38天。

　　https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.09.001

　　※赛瑞替尼

　　一项评估赛瑞替尼（Ceritinib）和Nivolumab联合治疗在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的安全性和疗效的临床试验，Nivolumab3mg/kg每二周一次联合赛瑞替尼450mg（14名）或300mg（22名）随餐每天一次，3名患者因不良反应停药，2名患者死亡，赛瑞替尼450mg组中有4名患者发生剂量限制毒性，赛瑞替尼300mg组中有2名患者发生剂量限制毒性。最常见的3级以上不良反应为肝谷丙转氨酶升高（22%）。

　　https://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.2502

　　PD1/PD-L1单抗联合靶向药需特别小心不良反应的叠加。

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