MorphoSys是一家临床阶段的德国生物制药公司，致力于为患有严重疾病的患者发现、开发和商业化独特和差异化的创新疗法。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已受理tafasitamab(MOR208)的生物制品许可申请(BLA)并授予了优先审查。该BLA寻求批准tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。FDA已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年8月30日。FDA已通知MorphoSys公司，目前不打算召开咨询委员会会议讨论这份申请。在2017年，FDA已授予tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL的突破性药物资格(BTD)。

　　tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。目前，tafasitamab正处于临床开发，用于治疗多种B细胞恶性肿瘤。2010年，MorphoSys从Xencor公司授权获得了tafasitamab在全球范围内独家开发和商业化权利。根据合作和授权协议的条款，此次FDA受理tafasitamab的BLA，将触发MorphoSys向Xencor支付一笔未披露的里程碑付款。

　　值得一提的是，今年1月，MorphoSys与Incyte签订一项价值20亿美元的全球合作及许可协议，进一步开发和商业化tafasitamab。根据协议，Incyte将支付一笔7.5亿美元预付款，并向MorphoSys投资1.5亿美元购买其美国存托股票。根据特定的开发、监管、商业化里程碑的实现情况，MorphoSys还将有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。

　　MorphoSys公司首席开发官Malte Peters博士表示：“我们非常高兴FDA受理了我们的申请并给予了优先审查。我们相信，tafasitamab联合来那度胺方案，将为对当前标准疗法难治或治疗后复发的DLBCL患者提供一种新的治疗选择。”

　　B细胞各发育阶段CD19表达及tafasitamab作用机

　　tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰(包含2个氨基酸取代S239D和I332E)，通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)，从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。

　　目前，tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤，包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在全球范围内，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占所有病例的40%;CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格(BTD)，联合来那度胺治疗不适合大剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)的r/r DLBCL患者。2014年，FDA授予tafasitamab治疗r/r DLBCL的快速通道资格(FTD)。同样在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL(小细胞淋巴瘤)的孤儿药资格。

　　tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效

　　在美国，BLA的提交，基于来自tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析结果以及评估来那度胺单药治疗r/r DLBCL患者疗效结果的回顾性观察性研究Re-MIND中匹配对照队列的结果。

　　——L-MIND：是一项单臂、开放标签II期研究，正在评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种疗法(包括一种抗CD20靶向疗法，如利妥昔单抗)、没有资格接受大剂量化疗(HDC)和随后的自体干细胞移植(ASCT)的R/R DLBCL患者。

　　2019年5月，L-MIND研究达到了主要终点：tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率(ORR)为60%、完全缓解率(CR)为43%;中位随访17.3个月时，中位无进展生存期(PFS)为12.1个月;缓解具有持久性，中位缓解持续时间(DOR)为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期(OS)尚未达到(95%CI:18.3个月-NR)，12个月生存率为73.3%。

　　——Re-MIND：是一项针对现实世界数据的观察性、回顾性研究，旨在分离tafasitamab在与来那度胺联合用药方案中的贡献，并证明联合治疗的效果。研究比较了r/r DLBCL患者接受来那度胺单药治疗的真实世界应答数据和在L-MIND研究中tafasitamab与来那度胺联合治疗r/r DLBCL患者疗效结果。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中76例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。

　　分析显示，研究达到了主要终点：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。具体数据为：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性(ORR：67.1% vs 34.2%，p<0.0001)，在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：完全缓解率(CR：39.5% vs 11.8%，p<0.0001)、总生存期(中位OS：未达到 vs 9.3个月，p<0.0008)。

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