小野制药(Ono Pharmaceutical)近日宣布，已在日本提交了靶向抗癌药Braftovi(binimetinib，50mg胶囊;是一种MEK抑制剂)与Mektovi(encorafenib，15mg片剂;是一种BRAF抑制剂)联合Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗，一种抗人EGFR单抗)治疗不可切除性晚期或复发性BRAF突变结直肠癌(CRC)的补充申请。

　　该申请基于一项全球性、随机、开放标签III期研究(BEACON CRC研究)的结果。该研究在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的不可切除性、晚期或复发性BRAF V600E突变CRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案(Braftovi+Erbitux)、Braftovi三药方案(Braftovi+Erbitux+Mektovi)、Erbitux与含伊立替康的疗法联合用药(对照方案)的疗效和安全性。

　　结果显示，与对照组相比，Braftovi三药方案组总生存期(OS)取得了统计学意义的显著延长(中位OS：9.0个月 vs 5.4个月;HR=0.52;95%CI:0.39-0.70;p<0.0001)。此外，与对照组相比，Braftovi三药方案组在客观缓解率(ORR)方面与显示出统计学意义的显著改善(ORR：26.1% vs 1.9%;p<0.0001)。该研究中，与对照组相比，二药方案组在OS和ORR也表现出统计学意义的显著改善。描述性分析结果显示，在总的研究群体中，二药方案和三药方案的疗效相当。研究中，二药方案和三药方案没有表现出非预期的毒性。

　　基于该研究结果，辉瑞已向美国FDA提交了一份补充申请，寻求批准Braftovi二药方案(Braftovi+Erbitux)，用于先前治疗后病情进展的BRAF V600E突变阳性、转移性结直肠癌患者(mCRC)的治疗。目前，该补充申请正在接受FDA的优先审查，处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年4月。

　　2019年11月，欧洲药品管理局(EMA)也启动了审查程序，对法国制药公司皮尔法伯集团(Pierre Fabre)提交的Braftovi二药方案治疗BRAF V600E突变mCRC患者的II类变更申请进行审查。

　　Braftovi的活性药物成分binimetinib是一种口服小分子BRAF抑制剂，Mektovi的活性药物成分encorafenib则是一种口服小分子MEK抑制剂。MEK和BRAF是MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的2种关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

　　在美国，Braftovi+Mektovi组合已被批准用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。Braftovi不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤。在欧洲，该组合被批准用于BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者。在日本，该组合被批准用于BRAF突变的不可切除性黑色素瘤。

　　Braftovi和Mektovi由Array BioPharma发现和开发。2019年6月，辉瑞以114亿美元将Array BioPharma收购。目前，辉瑞拥有2款药物在美国和加拿大的独家权利。2017年5月，小野制药从Array BioPharma授权获得2款药物在日本和韩国的独家权利，以色列制药公司Medison授权获得2款药物在以色列的独家权利，法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)授权获得2款药物在所有其他国家的独家权利，包括欧洲、拉美和亚洲(日本和韩国除外)。

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