作为首个上市的第三代EGFR抑制剂，奥希替尼以二线治疗T790M突变起家，迅速再向EGFR一线前进。继FLAURA研究公布结果之后，EGFR靶向治疗史上的首次PFS及OS双指标显著获益也让奥希替尼打破了EGFR固有的用药格局，登上一线治疗方案的队列，并获得最新NCCN指南推荐作为EGFR突变一线治疗优选推荐。当然，一线使用奥希替尼后续的耐药问题是大家很关注的一点。好药先用，耐药了该怎么办？今天小编给大家分享奥希替尼一线治疗耐药后的机制及解决方案。

　　01、找出耐药原因，以明确治疗

　　奥希替尼一线治疗的耐药原因，主要有三类：

　　①EGFR通路继发性耐药突变：主要包括C797X（C797S为主）、L718Q、L792H等等。

　　②旁路激活：如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、PIK3CA异常等等。

　　③病理类型转化：小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化。

　　根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示【1】，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAFV600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。

　　值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。比如，奥希替尼一线耐药后患者就不会出现T790M突变，因此所继发的C797X（主要为C797S）突变类型呈单突变，反观奥希替尼二线治疗耐药后多出现C797S与T790M共突变，处理起来更加复杂。

　　02、耐药处理方式

　　虽然目前尚无针对奥希替尼耐药的单个特效药获批上市，不过根据患者的耐药原因及进展模式，多项研究及个案报道已经摸索出不同耐药机制的应对方法。奥希替尼耐药处理需要个体化治疗，以下为现今多用的处理方案。

　　1、配合上局部治疗，继续用奥希替尼

　　对于出现无症状性进展、局限病灶（转移灶≤5个）的脑转移或全身性转移，可以先不考虑更换治疗方案。在继续用奥希替尼的同时，加上局部治疗（比如放疗或手术）以对局部病灶进行针对性加强治疗。这种治疗方案得到了NCCN指南推荐。

　　2、发现旁路激活，加上相应靶向药

　　如上述的耐药机制中得出的结论，奥希替尼一线治疗耐药后可能出现多种旁路激活，继发MET扩增、ALK融合、BRAF突变或HER2异常等。这时，可以在奥希替尼的基础上联合继发性耐药基因对应的靶向药，比如出现MET扩增可用奥希替尼联合MET抑制剂等。

　　3、EGFR继发性突变的应对

　　最常见的为C797S突变。对于继发的C797S单突变，可以用一代EGFR-TKI进行治疗，已经有临床案例报道【2】。一78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼30个月后耐药。发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后进展，基因检测发现C797S阳性，19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），达到PR部分缓解。

　　4、化疗

　　对于耐药机制不明或发生病理类型转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐。

　　5、穿插其他方案后，“再挑战”奥希替尼

　　奥希替尼耐药后，可以先穿插其他治疗（如化疗），对耐药肿瘤细胞群进行杀伤后，尝试“再挑战”（rechallenge）奥希替尼。日本一项研究显示，再次使用奥希替尼的ORR（客观缓解率）可以达到33%，中位PFS（无进展生存期）为4.1个月【3】，奥希替尼“再挑战”的疗效与既往该药治疗的疗效有关。

　　6、参加新药临床试验

　　肿瘤新药研发激烈，目前已经有不少针对EGFR靶向药耐药的新药步入临床研究阶段，部分药物也公布了初步结果，如U3-1402（HER3抗体偶联药物）、JNJ-372（EGFR/MET双特异抗体）等。因此，对于无标准治疗可选的患者，参加临床试验也是可选方案之一。

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