6月8日，2021ASCO会议圆满结束，会议汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，和与会者们一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，很多重要的研究发现和临床试验成果也得以公布。今年，肝胆领域也有多项研究公布结果，尤其是备受瞩目的免疫联合领域，今天，我们就带大家看看有哪些值得关注的数据吧。

　　肝癌

　　国产PD-1进展迅猛，

　　开始迈入CAR-T细胞治疗新时代

　　01、RESCUE数据更新，

　　一线治疗OS长达20.1个月

　　此前，RESCUE研究已显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率（34.3%）、疾病控制率和持久缓解，且安全性可控，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。

　　在本次会议上，对该研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95%CI,14.9-NR)，2年OS率为43.3%(95%CI,31.3-54.7)。二线治疗队列的中位OS为21.8个月(95%CI,17.3-26.8)，2年OS率为44.6%(95%CI,35.5-53.3)。

　　长期随访结果显示，晚期患者接受“双艾”组合联合治疗有显著的生存获益。这进一步提示该组合在晚期HCC患者中是一种有前途的联合治疗方法。一项随机、开放标签、国际、多中心的3期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼vs索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。

　　02、特瑞普利单抗+仑伐替尼+HAIC

　　三联疗法，有望成为晚期肝癌患者

　　一线优选！

　　这是一项前瞻性单臂II期研究，纳入36例未经系统治疗的晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和HAIC一线治疗。研究结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位OS暂未达到。根据RECIST标准评估的ORR为63.9%，根据mRECIST标准评估的ORR为66.7%，其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中一例达到了病理完全反应。72.2%的患者发生了3-4级治疗相关不良事件(AEs)，最常见的是血小板减少(13.9%)、天冬氨酸转氨酶升高(13.9%)和高血压(11.1%)。

　　尽管靶向联合免疫治疗在晚期肝癌中取得了突破，但其有效率仍然有限。局部联合靶向和免疫治疗模式是未来探索的重要方向。在前期的研究中，HAIC对中晚期肝癌显示出积极的疗效。本项研究联合“强”局部治疗（HAIC）与“强”系统治疗（靶向+免疫），可以看出，在晚期HCC患者中，仑伐替尼和特瑞普利单抗联合HAIC显示出良好的抗肿瘤活性和可管理的毒性。总而言之，LTHAIC研究是晚期肝癌局部联合系统治疗模式发展中的重要节点，其优异疗效和可控的毒性让三联方案成为晚期肝癌患者又一优质选择。

　　03、帕博利珠单抗+瑞戈非尼

　　首次尝试肝癌一线，DCR约90%

　　这是一项1b期研究，35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天，22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天，用3周停1周，联合帕博利珠单抗200mg，每3周一次。研究显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。由于TEAE，80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短，80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。

　　在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88%。在22例接受80mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR,16例(73%)SD；DCR是91%。

　　在晚期HCC中，帕博利珠单抗+瑞戈非尼一线治疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR~90%)，且没有显示新的安全信号。瑞戈非尼80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。但由于随访时间较短，瑞戈非尼80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。

　　04、双特异性抗体AK104加入

　　联合治疗大军，一线ORR达44.4%

　　AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，可同时与PD-1和CTLA-4结合。早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。

　　在这个单臂，多中心II期研究中，共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK10415mg/kgq3w+仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。

　　05、首个中国CAR-T研究，

　　后线治疗DCR近80%

　　Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞，拟用于治疗难治性/复发性肝细胞癌(HCC)。这是一个开放标签，剂量递增的研究，截至2021年3月10日，共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC，既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外，所有受试者均为BCLCC期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变，其中6例(54%)有远处转移。所有患者接受Ori-CAR-001输注治疗。

　　研究结果显示，2名受试者提前退出，无法进行评估。在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)，3例获得稳定疾病(SD)，2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。在数据截止时，一例患者的部分缓解持续时间超过6个月，细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月，该患者疾病控制时间已超过8个月，随访仍在进行中)。安全性方面，在11例患者中，Ori-CAR-001CAR-T输注显示了良好的安全性和耐受性。细胞因子释放综合征(CRS)9例(7例1~2级，2例4级)，经类固醇和托珠单抗治疗均得到缓解，未观察到神经毒性。

　　目前对于复发/难治性肝细胞癌尚无有效的治疗方法，肿瘤微环境等诸多挑战难以克服，限制了细胞治疗实体肿瘤的疗效。然而，Ori-CAR-001在复发/难治性HCC患者中，已成功实现了44%的客观缓解率和77%的疾病控制率，显示了目前可用的药物无法达到的安全性和抗肿瘤活性水平。

　　目前，我司也对接到了“代靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）自体CAR-T细胞注射液治疗晚期肝细胞癌的I期临床试验”，感兴趣的患者可以点击文末“阅读原文”报名。

　　06、四代靶向GPC3的CAR-T细胞疗法

　　数据公布，治疗肝癌DCR为50%

　　GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达，是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。早期I期试验结果显示，第二代GPC3特异性嵌合抗原受体(CAR-GPC3)T细胞在晚期HCC患者中耐受性良好，并显示出临床效益。进一步的临床前研究表明，CAR-GPC3T细胞联合多酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)更有效地杀伤GPC3+肝癌异种移植物，第四代(4G)CAR-GPC3T细胞共同表达一个转录因子更有效地杀伤GPC3+肝癌异种移植物。

　　在这项单臂、开放标签、首个人体I期试验中，研究了自体4G-CAR-GPC3T细胞用于GPC3+重度预处理的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。入组6例HBV相关转移性肝癌患者，在淋巴清除预处理后接受单纯的4G-CAR-GPC3T细胞输注治疗或4G-CAR-GPC3细胞输注与TKIs联合治疗。4例患者联合TKIs，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受半剂量瑞戈非尼。未发生与治疗相关的死亡或神经毒性。最常见的3级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴系统衰竭，患者在治疗后2周内恢复。1名患者获得部分反应，并在18周后持续缓解。

　　这项研究首次报道了4G-CAR-GPC3T细胞单独或与TKIs联合治疗具有可管理的安全性，同时对接受过多种治疗的晚期HCC患者显示了潜在的抗肿瘤活性。

　　胆道癌

　　PD-1联合治疗，国产进口平分天下

　　01、拓益三联疗法进军胆管癌，

　　一线治疗改写指南？

　　目前以吉西他滨为基础的化疗对晚期肝内胆管癌(ICC)的疗效仍然很差。作为首个上市的国产PD-1，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）以ORR与DCR分别高达80%和93.3%的优异成绩被ESMO和CSCO两大盛会分别收录！本次会议发表了更新的随访数据。

　　研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p=0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p=0.022)显著相关。

　　研究结论认为，该项研究证实特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX一线治疗晚期ICC安全可耐受，并获得了颇有前景的ORR数据，后续仍需大型随机临床试验的进一步验证。

　　02、靶免联合：拓益联合仑伐替尼

　　一线治疗同步进行中

　　目前以吉西他滨为基础的化疗对晚期肝内胆管癌(ICC)的疗效仍然很差。仑伐替尼单药治疗和仑伐替尼+PD-1抗体在二线治疗晚期肝内胆管癌(ICC)中显示出一些临床益处。然而，关于仑伐替尼联合PD-1抗体作为晚期ICC一线治疗的数据有限。这项开放标签Il期研究旨在评价仑伐替尼联合特瑞普利单抗作为晚期ICC一线治疗的作用。

　　31例经病理证实的晚期ICC患者被纳入，中位随访时间为6.9个月。最后一次随访结束时(2021年2月10日)，ORR为32.3%，疾病控制率(DCR)为74.2%。2例局部晚期患者降期后接受手术切除，在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。中位无进展生存期和总生存期未达到，6个月OS率为87.1%。中位缓解持续时间(DOR)尚未达到，9/10(90.0%)患者持续缓解。本研究未观察到5级不良事件(AE)。32.3%的患者经历了3级或以上的AEs，1名患者因严重疲劳而停止治疗。

　　作为一线治疗，仑伐替尼联合特瑞普利单抗在晚期ICC患者中具有良好的疗效和合理的安全性，它为不能耐受吉西他滨化疗的晚期ICC提供了一种替代治疗。

　　03/安罗替尼+TQB2450二线治疗晚期胆道癌，12mg安罗替尼mPFS超1年

　　安罗替尼+TQB2450（一种抗PD-L1单抗）在临床前研究中显示了抗肿瘤活性，此次，研究人员评估了不同剂量的联合方案作为晚期胆道癌二线治疗的有效性和安全性。一线治疗后进展的晚期胆道腺癌患者接受安罗替尼【10mg(起始剂量)或12mg，每日1次，用2周停1周】+TQB2450(1200mg，每3周一次)，在确定最大耐受剂量后进行剂量扩展研究。共入组34例患者(胆囊癌[GBC]8例，肝内胆管癌[ICC]22例，肝外胆管癌[ECC]4例)，10mg剂量组22例，12mg剂量组12例。在对不同剂量的安罗替尼进行初步安全性观察后，10mg和12mg的安罗替尼均可耐受。

　　在34例患者中，4例患者部分缓解（PR），10mg和20mg剂量组各2例，胆囊癌和肝内胆管癌患者各2例，ORR为11.8%，17例病情稳定(SD，病灶缩小，10mg组12例，12mg组5例)，DCR为76.5%。在整个人群中，中位无进展生存期(mPFS)为5.95个月，10mg组mPFS为5.3个月，12mg组mPFS为13个月。中位OS未达到，12个月OS率为64.71%(10mg组为60.87%，12mg组为72.73%)。安全性方面，8例患者出现3级或以上毒性反应，包括转氨酶升高(n=11.8%)、胆红素升高(n=3.8.8%)、疲劳(n=1.2.9%)、高血压(n=1.2.9%)和QTc延长(n=1.2.9%)。

　　综上所述，安罗替尼联合TQB2450二线治疗晚期胆道癌耐受性好，疗效良好。两种药物均未观察到意外不良事件，值得进一步探索。

　　04、“可乐”组合

　　胆管癌二线治疗DCR高达68%

　　胆道癌(BTC)患者的二线治疗选择有限。仑伐替尼是一种抗血管生成的多激酶抑制剂，与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用，在晚期实体瘤患者中显示出了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。LEAP-005(NCT03797326)正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往治疗过的晚期实体瘤患者中的有效性和安全性。ASCO会议上展示了LEAP-005研究的BTC队列的结果。

　　在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗200mg每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位无生存期为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。

　　可以看出，仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期BTC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记已扩大到100名患者。

　　05、REGOMUNE研究：瑞戈非尼+Avelumab联合治疗胆管癌

　　BTC是一种恶性肿瘤。在晚期，BTC患者(患者)在顺铂/吉西他滨一线化疗失败后，预后较差，没有可用的治疗选择。免疫检查点抑制剂单独在这种情况下显示了适度的结果。靶向血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)可能与免疫检查点抑制协同作用。

　　这是一项多中心、单臂、II期临床研究，共纳入34例BTC患者接受瑞戈非尼+Avelumab联合治疗。主要研究终点为6个月的客观缓解率(ORR)，次要终点为最佳反应率（BOR）、6个月PFS率；PFS、OS和安全性。

　　在29例至少有一次肿瘤影像学评估的患者中，4例(13.8%)获得部分缓解，11例(37.9%)表现为疾病稳定，包括10例(34.5%)肿瘤缩小。中位PFS和OS分别为2.5个月(95%CI1.95.5)和11.9个月(95%CI6.2NA)。最常见的3/4级不良事件是:高血压(17.6%)、疲劳(14.7%)和斑疹丘疹(11.8%)。

　　27例患者可获得基线肿瘤样本，基线时PD-L1高表达与更好的持久临床受益率（46.15%vs7.14%）和更好的PFS（5.45个月vs2.28个月）相关。此外，基线时高水平IDO酶与更好的持久性临床受益（85.7%vs7.14%）和PFS改善（5.78vs1.91个月）相关。肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）的肿瘤微环境比较显示，eCCA被肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润的程度更高(p=0.052)。

　　瑞戈非尼和Avelumab联合在所有BTC患者中表现出有限的活性。然而，探索性分析发现了一组患者更有可能从这种组合中获益。进一步的研究应该在基于良好的肿瘤微环境特征(高PD-L1和/或高ID01表达)选择的人群中调查这样的方案。

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