激素受体阳性是乳腺癌中占比最高的分子亚型。内分泌治疗药物作为激素受体阳性乳腺癌的主要治疗药物，近几十年来不断有新的研发进展。

　　自上个世纪60年代他莫昔芬问世以后，芳香化酶抑制剂（AI）和氟维司群也相继进入临床应用。这几类药物直接针对雌激素或雌激素受体发挥作用，实现抑制肿瘤生长的目的。

　　之后，mTOR抑制剂依维莫司的出现给内分泌治疗带来新的思路，治疗机制转变为针对雌激素受体相关信号通路，主要通过加强抗雌激素的内分泌治疗药物效果和逆转内分泌耐药发挥抗肿瘤治疗作用，内分泌治疗自此进入靶向时代。

　　此后，CDK4/6抑制剂和PI3Ka抑制剂相继加入内分泌靶向治疗行列。哌柏西利是第一个完成上市的CDK4/6抑制剂，本文接下来将对哌柏西利的研发应用之路进行简单梳理，一窥新药上市经历的过程。

　　1、临床前研究阶段

　　上个世纪的70-80年代，基础研究就已经基本阐明CDKs参与细胞周期调控的机制。细胞周期蛋白D1（CyclinD1）作为包括ER信号通路、PI3K/Akt和MAPKs等信号通路在内的共同下游分子，可以通过与CDK4/6结合诱导Rb蛋白磷酸化，磷酸化的Rb蛋白失去与转录因子家族E2F的结合能力。E2F被释放激活之后启动细胞周期G1期-S期的转化，进而促进细胞增殖。

　　乳腺癌细胞中容易出现异常的CDK4/6-cyclinD-Rb通路。CDK4/6抑制剂通过靶向抑制CDK4/6，阻止CyclinD1蛋白发挥作用，从而阻止肿瘤细胞通过G1期-S期的检查点，阻滞细胞周期，靶向抑制肿瘤细胞增殖。因此，CDK4/6抑制剂并不是严格意义上的内分泌治疗药物，而应该是辅助内分泌治疗药物的靶向药物。

　　1992年第一代CDK抑制剂flavopirdol就被成功研发，1998年CDK6的晶体结构被鉴定；2001年CDKs和Cycline蛋白的发现者获诺贝尔生理或医学奖。但是，第一代和第二代CDK抑制剂由于无法平衡靶点特异性疗效与非特异性不良反应的关系，导致在实体瘤的临床研发失败。直到高选择性、口服CDK4/6抑制剂哌柏西利的诞生，才标志着首个兼具良好活性和耐受性的第三代CDK4/6抑制剂研发成功。

　　CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的临床联合应用也非出自随意。在基础研究阶段，CDK4/6抑制剂对于不同分子亚型的乳腺癌肿瘤细胞的抗增殖效果均被探索过。结果发现，对CDK4/6抑制剂对ER+和HER2+的乳腺癌细胞的抗增殖效果最为明显，而且CDK4/6抑制剂联合他莫昔芬在他莫昔芬耐药细胞株中仍具有良好的抗增殖作用。在此背景下，才有了临床上将CDK4/6抑制剂和内分泌治疗药物联合应用的方案。

　　2、临床研究阶段

　　在基础研究数据的支持下，CDK4/6抑制剂哌柏西利于2005年正式开启临床研究探索。

　　I期临床研究

　　探索了哌柏西利（PD0332991）联合来曲唑在绝经后、ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者一线治疗的安全性和耐受性。通过2阶段的剂量递增研究，明确了哌柏西利联合来曲唑耐受性良好，两者之间无药物相互作用，最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲乏。基于DLTs和总体安全性数据，明确哌柏西利125mgqd3/1（用药三周，停一周）联合来曲唑2.5mg每日口服为最佳方案。

　　II期临床研究

　　在I期临床研究数据支持之下，II期临床研究PALOMA-1于2009年正式启动入组，探索哌柏西利联合来曲唑一线治疗绝经后、ER+/HER2-的复发转移性乳腺癌的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS。该研究最初设计了两个平行队列，试图同时探索哌柏西利疗效的生物标记物。一个队列（n=66例）仅要求分子分型为ER+/HER2-，另一个队列（99例）同时还要求存在cyclinD1扩增（CCND1）和/或p16缺失（INK4A或CDKN2A）。两个队列均1：1随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组。但是计划外的中期分析显示，这两个队列中的哌柏西利获益相似，因此两个队列数据最终被合并分析。

　　PALOMA-1的首次分析结果于2014年12月在线发表于LANCETONCLOGY杂志。中位接近30个月的随访结果显示，联合哌柏西利治疗可以延长10个月的PFS（中位PFS：20.2个月对比10.2个月），降低52%的风险（HR=0·488,95%CI0·319–0·748;单侧p=0·0004）。

　　基于PALOMA-1研究的优异表现，2015年2月美国FDA加速批准哌柏西利联合来曲唑作为绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线内分泌治疗。但是FDA同时要求，由于这是基于PFS结果的加速批准，是否继续批准取决于III期临床研究PALOMA-2试验的结果。

　　而验证哌柏西利一线治疗的疗效和安全性的PALOMA-2临床试验已于2013年启动入组，666例ER+/HER2-的绝经后复发转移乳腺癌2：1随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组，主要研究终点仍为研究者评估的PFS。

　　中位23个月的随访结果于2016年11月首次在线发表于新英格兰医学杂志（NEJM），联合哌柏西利治疗延长了10.3个月的PFS（中位PFS：24.8个月对比14.5个月），降低42%的风险（HR=0.58;95%CI,0.46to0.72;P<0.001）。更新的38个月的随访结果也再次证实了哌柏西利的疗效，中位PFS从14.5个月延长至27.6个月。PALOMA-1和PALOMA-2的亚组分析均显示，哌柏西利在有无内脏转移和有无骨转移患者均可以带来显著获益。

　　哌柏西利的一线治疗地位得到确立的同时，另外两个CDK4/6抑制剂阿贝西利（MONARCH1研究）和Ribociclib（MONALEESA2，MONALEESA-3和MONALEESA7研究）联合内分泌一线治疗的PFS获益也相继得到III期临床试验的证实。Ribociclib和阿贝西利相继于2017、2018年被FDA批准上市。三个CDK4/6抑制剂一线治疗的PFS延长绝对值在9.3至14.4个月之间，风险度（HR）降低在54%至56%之间。

　　3、上市后适应症的扩展

　　CDK4/6抑制剂哌柏西利于2018年在中国正式上市，阿贝西利也于2021年5月上市，成为中国患者的可及药物。另外，尽管三个CDK4/6抑制剂一线治疗临床研究联合的内分泌治疗均为非甾体AI（或者氟维司群)，考虑到AI类药物药代动力学参数的相似性，美国FDA和欧洲EMA已经批准将CDK4/6抑制剂联合方案扩展为联合AI类药物。CSCO乳腺癌诊疗指南也做出了相似推荐。PALOMA-3研究结果的发布将哌柏西利的适应症也扩展到二线治疗。

　　已在中国上市的两款CDK4/6抑制剂不同临床亚组获益和不良反应方面均存在一定的差异，还需要通过更多的真实世界研究和临床实践，为患者选择更加合适的药物。此外，CDK4/6抑制剂用于高危患者辅助内分泌治疗的临床研究也已开启（包括monarchE、PALLAS和PENELOPE-B等研究），并有初步结果。CDK4/6抑制剂在新辅助治疗阶段的探索，也刚刚起步。期待上述研究对临床实践的改变，为患者带来获益。

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