对晚期非小细胞肺癌患者而言，当你基因检测发现EGFR、ALK等驱动基因阴性时，意味着你可能无法从靶向治疗中获益，幸运的是，免疫治疗为你打开一扇窗。目前已经有多款PD-1/PD-L1单抗以及联合方案获批用于治疗刚确诊的肺癌患者。在众多药物以及方案中，究竟如何选？化疗可否去掉？PD-1还是PD-L1单抗更好？希望今天文中提到的免疫加减法，能够疏解您心头的问号，助您免疫之路乘风破浪!

　　一、免疫治疗前行PD-L1检测

　　首先需要明确的是，在使用免疫治疗前，无论是肺腺癌还是肺鳞癌患者，都需要进行PD-L1指标的检测，去分析PD-L1表达的高低情况。

　　目前PD-L1的表达基本上分为三种情况：PD-L1强表达即PD-L1≥50%（占比22%），PD-L1中-弱表达，也有叫低表达，即PD-L11-49%（占比30%左右）以及PD-L1阴性表达即PD-L1＜1%（占比45%以上）。

　　根据PD-L1表达的高低，推荐的治疗方案如下：

　　二、PD-L1高表达行免疫减法：免疫单药即可！

　　其中针对PD-L1≥50%的NSCLC患者，正如上图所示，可行免疫单药治疗和联合化疗两种模式。鉴于化免联合的副作用以及经济支付的压力等因素，能否选择免疫单药即可呢？

　　1、8项RCT试验力证：PD-L1高表达，免疫单药即可！

　　该研究回顾性分析了10项随机对照试验，共有5956例患者，其中3204例患者接受了免疫治疗。8项试验是针对PD-L1高表达（≥50%）患者，5项试验是针对PD-L1低表达（1-49%）患者。

　　其中针对PD-L1高表达（≥50%）的患者，分析如下：

　　与PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂加化疗并未显著改善OS（HR0.94、0.82–1.07），但确实显著提高了PFS（HR0.78、0.70-0.86），所以免疫单药即可！

　　与PD-1单抗相比，PD-1抑制剂+化疗并未显著改善OS（HR0.86，0.73-1.03），但确实显著改善了PFS（HR0.72，0.63-0.83）。

　　与PD-L1单抗相比，PD-L1单抗联合化疗并未显著改善OS（HR1.08、0.85-1.37）或PFS（HR0.89、0.73-1.08）。

　　与PD-L1抑制剂+化疗相比，PD-1抑制剂+化疗可显著改善OS（HR0.85,0.76–0.93），但不改善PFS（HR0.99,0.92–1.06）。直接点说，PD-1联合化疗优于PD-L1联合化疗。

　　2、2021AACR力证：真实世界数据推荐免疫单药即可

　　前不久召开AACR大会公布了在真实世界中使用免疫单药和免疫联合化疗方案治疗PD-L1高表达的NSCLC人群的疗效结果。共纳入520例晚期NSCLC患者，其中免疫联合化疗治疗的患者有169例，单独使用免疫治疗的患者有351例。对比两组患者的基线特征发现，单用免疫治疗的患者普遍基线水平较差，意味着预后更差。但从结果来看，两组的患者在总生存期OS和无进展生存期PFS上也没有显著差别，也就意味着针对PD-L1高表达的人群，使用免疫单药即可！

　　目前有3种PD-1/PD-L1单抗被FDA以及NCCN指南推荐作为免疫单药使用：

　　基于III期临床试验KEYNOTE-024的研究结果，2016年10月24日，FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda），用于一线治疗PD-L1表达强阳性(TumorProportionScore，即TPS≥50%)且EGFR和ALK突变均为阴性的转移性NSCLC患者，国内也获批。

　　基于3期研究IMpower110的结果，2020年5月18日，FDA批准阿替利珠单抗（atezolizumab）单药用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC成人患者，国内也获批。

　　基于随机化III期EMPOWER-Lung1试验的结果，2021年2月22日FDA批准Cemiplimab-rwlc单药用于一线治疗PD-L1高表达（肿瘤比例评分≥50%）、不携带EGFR、ALK或ROS1变异的晚期NSCLC患者。

　　三、PD-L1低表达行免疫加法：免疫联合化疗跟上

　　对于PD-L1表达1-49%的晚期NSCLC人群呢？究竟是选择免疫联合还是纯免疫方案呢？2021ASCO会议中针对8项临床试验共6010例患者进行了分析，其中纯免疫方案（K药单药或者O+Y）临床试验有2个，免疫联合化疗的临床试验有6个。

　　排除掉EGFR/ALK突变人群、PD-L1未知表达信息人群以及PD-L1≥50%以及PD-L1＜1%的晚期NSCLC患者后，纳入2108例患者，其中免疫联合化疗组（n=639例），纯免疫组（n=529例）和化疗组（n=940例）

　　亚组分析显示，相对于纯免疫组，免疫联合化疗组的中位OS显著延长近7个月（21.4mvs14.5mHR0.68）,降低32%的死亡风险！

　　OS亚组分析显示，针对≥75岁的晚期NSCLC患者，无论是单纯免疫还是免疫联合化疗无显著差异，所以针对这类人群，可实现无化疗的免疫模式治疗！

　　同样相对于纯免疫组，免疫联合化疗组的中位PFS显著延长3.5个月（7.7mvs4.2mHR0.60）,降低40%的复发风险！

　　当然此次分析也有其局限的地方，但整体而言和最新版非小细胞肺癌的NCCN指南一致。优先推荐免疫联合化疗。

　　目前国内批准的一线免疫联合方案如下：

　　1.基于KEYNOTE-021G和KEYNOTE-189研究结果，NMPA正式批准帕博利珠单抗（K药）联合培美曲塞铂类一线治疗EGFR/ALK阴性转移性非鳞NSCLC，且不需要考虑患者组织样本的PD-L1表达状态，开启了国内NSCLC一线免疫治疗新时代。

　　2.基于KEYNOTE-407研究结果，K药联合化疗（卡铂联合紫杉醇）一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（肺鳞癌）。该适应症无需考虑患者PD-L1表达状态。

　　3.基于CameL研究结果，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗

　　4.基于ORIENT-11研究结果，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状NSCLC

　　5.基于ORIENT-12研究结果，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类化疗一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC

　　国外批准的免疫联合方案有：

　　1.基于KEYNOTE-021G和KEYNOTE-189研究结果，NMPA正式批准帕博利珠单抗（K药）联合培美曲塞铂类一线治疗EGFR/ALK阴性转移性非鳞NSCLC，且不需要考虑患者组织样本的PD-L1表达状态，开启了国内NSCLC一线免疫治疗新时代。

　　2.基于KEYNOTE-407研究结果，K药联合化疗（卡铂联合紫杉醇）一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（肺鳞癌）。该适应症无需考虑患者PD-L1表达状态。

　　3.基于III期CheckMate-9LA研究的结果，FDA批准了纳武利尤单抗（O药）360mg+依匹木单抗（Y药）1mg/kg联合两个周期的含铂双药化疗用于无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

　　4.基于IMpower150研究结果，FDA批准阿替利珠单抗与贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂联用，用于无EGFR与ALK突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　5.基于IMpower130试验结果，FDA批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇、卡铂用于无EGFR与ALK突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　四、联合化疗，首选PD-1还是PD-L1单抗？

　　正如上文所说，针对PD-L1表达1-49%的晚期NSCLC患者，推荐免疫联合化疗。目前无论PD-1单抗联合化疗还是PD-L1单抗联合化疗都有被推荐作为一线治疗的方案，那么究竟选择PD-L1单抗联合化疗还是PD-1单抗联合化疗呢？

　　如上述的多项RCT试验数据分析结果，针对PD-L1低表达水平（1%–49%）的患者，

　　与PD-1/PD-L1抑制剂作为单一疗法相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗显著改善OS（HR0.84、0.73–0.96）和PFS（HR0.79、0.73–0.85）。

　　与PD-1抑制剂作为单一疗法相比，PD-1抑制剂联合化疗显著改善了OS（HR0.81、0.68-0.95）和PFS（HR0.75、0.67-0.85）。

　　与PD-1+化疗相比，与PDL1+化疗组的疗效相似，在OS（HR0.91,0.71–1.15）或PFS（HR0.93,0.80–1.07）方面没有观察到显著差异。

　　副反应反面：

　　联合治疗方面：无论PD-1还是PD-L1单抗联合化疗都比单用免疫产生更多的副反应

　　联合治疗方面：与PD-1抑制剂+化疗相比，PD-L1抑制剂+化疗引起了更多的不良反应AEs（OR1.60,0.51-5.20）和更严重的AEs（OR1.52,0.88-2.56），但未观察到显著差异。

　　单药治疗方面：与PD-L1单抗和PD-1单抗副反应并没有太大差异，总体AE（OR0.69,0.14-1.35）或严重AE（3-5级）（OR0.41,0.14-1.33）

　　总结

　　1.针对PD-L1高表达人群，使用免疫单药即可，PD-1单抗和PD-L1单抗疗效或副反应相似。

　　2.针对PD-L1低表达人群，使用免疫联合化疗方案，其中PD-1联合化疗与PDL1+化疗组的疗效相似，但副反应较少。

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