以突变基因为治疗靶点的精准靶向治疗，为肺癌患者的疗效提升做出重要贡献，而其中，ALK融合靶点以其绝对的中位长生存时间而被称为“钻石突变”，目前，ALK抑制剂已经发展至三代。而后上市的二代、三代TKI在获得后线适应症后纷纷冲击一线。对于国内ALK阳性的肺癌患者而言，一线治疗药物集中在克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。

　　二代TKI已成一线首选

　　从疗效上看，一代克唑替尼的中位PFS仅为10.9个月，二代塞瑞替尼和阿来替尼疗效远高于一代克唑替尼，阿来替尼中位OS能达到27.8个月，而塞瑞替尼随访3年的OS率高达93.1%,即一线使用塞瑞替尼，93%的患者均能活过3年，且随访38个月，中位PFS依然没有达到。此外一线使用克唑10.9个月后耐药，耐药后序贯二代ALK-TKI，一般8个月的无进展生存期，可能并不及一线直接使用二代塞瑞替尼或阿来替尼可以获得30个月以上的PFS。对于患者而言，除了疗效，还会考虑价格。

　　对于患者而言，也有更多的选择性。这3款药物都已经进入医保。其中塞瑞替尼医保报销后的价格约为3672元，更亲民，阿来替尼为4896元，相对贵一些。克唑替尼价格介于二者之间，4118.4元。

　　五年随访，阿来替尼和克唑替尼一线OS没有差别

　　J-ALEX（JapicCTI-132316）研究是一项III期临床研究，评估阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的疗效差异，针对日本人群。本次ASCO报告了该研究的最终数据。阿来替尼的中位随访时间为68.8个月，40.8%的患者死亡。克唑替尼的中位随访时间为68.0个月，39.4%的患者死亡，所以OS没有具体数值，但两组的5年生存率差别不大，阿来替尼VS克唑替为60.85%vs.64.11%，HR1.03（95%CI,0.67-1.58），没有统计学差异。可能因为78.8%克唑替尼组的患者接受了阿来替尼第一序贯治疗，可能混杂影响了最终OS结果。但这样的亚洲数据对我国ALK一线用药还是会产生一定的冲击。

　　同样作为二代ALK-TKI，一线适应症同样纳入医保，塞瑞替尼的亚洲患者数据更好！

　　塞瑞替尼：3年生存率为93.1%亚洲患者数据更好

　　2020年5月28日，NMPA正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。自此，塞瑞替尼再添一新适应症，入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，为医生提供了新选择，为患者带来切实获益。获批是基于ASCEND系列的ASCEND-8研究。

　　2020ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群（74例）数据：

　　74例亚洲人群纳入此次研究分析其中29例患者接受了塞瑞替尼450mg随餐口服治疗；19例患者接受了塞瑞替尼600mg空腹治疗；26例患者接受了塞瑞替尼750mg空腹治疗。

　　在无进展生存时间PFS上，750mg空腹患者组的中位PFS已达到，为8.2个月（5.4-16.6）,而450mg随餐组的中位PFS尚未达到，NE（16.9，NE），95%的置信区间低值已经远高于750mg组。PFS提升明显，3年PFS率高达58.9%！

　　ASCEND-8的随访时间长达37.65个月，中位OS尚未到达，但展示了36个月的生存情况，结果显示，450mg随餐组患者的3年生存率为93.1%（75.1%-98.2%），相较于750mg组的70.9%（47.9%-85.1%）的3年数据，超出了22%！PFS和OS上最新数据令人振奋，证明相比于750mg空腹，亚洲人群使用塞瑞替尼450mg随餐优势在远期疗效上更加显著！

　　450mg随餐减量的举措起到了切实有效地降低副反应的效果，患者依从性显著提升，由于AE导致的治疗停止下降到7%！另外，在其他靶向药物常出现的胆红素升高、视力障碍和水肿方面，塞瑞替尼450mg随餐口服的发生率均为零！即使在不易处理的胃肠道毒性上，塞瑞替尼450mg的发生率也显著减低。

　　总之，亚洲人群对450mg随餐使用的获益度更大，胃肠道副反应更低，获得了近期疗效和远期疗效的双重提升，而这些优势都得益于450mg随餐的给药方式让患者的治疗依从性大大提高。同时，减量使用又大大减轻了患者的经济负担，可谓“一箭三雕”。

　　除此之外，其他二代、三代TKI也纷纷冲击一线，一起来看一下~

　　布加替尼：一线治疗ALK融合的日本NSCLC患者，12个月的无进展生存率为93%

　　Brigatinib（布加替尼）是新一代ALK抑制剂，本次ASCO期间报道了在2期J-ALTA研究中未接受ALK-TKI治疗的日本ALK阳性NSCLC患者使用布加替尼brigatinib治疗的疗效结果。J-ALTA是一项多队列研究（n=104），包括一个TKI初治扩展队列(n=32）,中位年龄60.5岁；94%为腺癌；22%脑转移；25%曾接受过化疗。TKI初始队列中的患者每天一次服用180mg的布加替尼，前7天服用90mg。

　　截至2020年9月29日，中位随访时间为14.2个月，27名患者仍在接受治疗。IRC评估12个月PFS为93%（90%CI，79-98）。IRC证实ORR为97%（90%CI，84-100），2例完全缓解，29例部分缓解。IRC评估的DoR中位数尚不成熟；未达到PFS、iPFS和OS的中位数。安全性方面：≥3级的治疗相关不良事件为91%，最常见：肌酐磷酸激酶升高，44%；高血压，34%；脂肪酶升高19%，整体安全可控。

　　恩莎替尼：首个国产ALK-TKI正式获批二线，一线数据曝阳

　　2020年11月19日，中国药监局（NMPA）最新批件显示，贝达药业自主研发的ALK抑制剂盐酸恩莎替尼胶囊（商品名：贝美纳）正式在中国获批上市，二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者。

　　当地时间2020年8月8日，世界肺癌大会（WCLC）上，恩沙替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期随机对照研究（NCT02767804）eXalt3研究公布数据：

　　恩莎替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7月（HR0.51,95%CI0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。在调整后意向治疗患者中，恩沙替尼中位PFS未达到（HR0.45），而克唑替尼仍为12.7月。

　　整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；

　　两组mDOR均未达到，3年DOR率分别为58.7%和26.7%；

　　颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%，此外从首次颅内进展率来看，恩沙替尼也要优于克唑替尼（4%vs.24%/1年）；安全性方面，二者相当。

　　劳拉替尼：三代也疯狂一线数据报阳有待进一步随访

　　CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100mgQD)或克唑替尼(250mgBID)治疗。

　　结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95%CI，0.191-0.413；P＜0.001）。

　　整体而言，二三代ALK-TKI用于一线治疗已经成为大势所趋，在PFS上，以上药物均优于一代克唑替尼，但是最终生存期才是患者追求的最终目标。在亚洲患者数据上，阿来替尼5年生存率未优于克唑替尼，可能对亚洲患者获益有限；塞瑞替尼亚洲患者3年生存率达到93%，且生存曲线进入平台期，期待长期随访数据！布加替尼、恩莎替尼、劳拉替尼一线OS数据还有待进一步随访，且国内尚未有一线适应症不能进行医保报销，需谨慎选择。

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