2017年6月，美国FDA批准达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。该批准基于BRF113928（NCT01336634）二期临床试验数据。

　　试验将患者分为A、B、C三组：

　　A组：患者至少接受过一次铂类化疗方案而且疾病进展、但不超过三次系统性治疗方案。接受达拉非尼单药治疗（150mg每天两次）。

　　B组：患者至少接受过一次铂类化疗方案而且疾病进展、但不超过三次系统性治疗方案。接受达拉非尼（150mg每天两次）与曲美替尼（2mg每天一次）联合治疗。

　　C组：患者之前没有接受过系统的转移性疾病治疗，接受达拉非尼（150mg每天两次）与曲美替尼（2mg每天一次）联合治疗。

　　《JournalofThoracicOncology》2021年8月期报道了该试验B和C组的数据更新。

　　※基线特征

　　B组：57例经治晚期NSCLC，中位年龄64岁，49%女性，86%白人，91%PS0-1分，93%腺癌，28%无吸烟史。

　　C组：36例初治晚期NSCLC，中位年龄67岁，61%女性，83%白人，97%PS0-1分，89%腺癌，28%无吸烟史。

　　※临床疗效

　　B组：完全缓解率5%，客观有效率68.4%，疾病控制率80.7%，中位无进展生存期10.2月，中位缓解持续时间9.8月，5年生存率19%，中位总生存期18.2月。截至2021年1月24日，仍有3例患者在组内治疗。

　　C组：完全缓解率6%，客观有效率63.9%，疾病控制率75.0%，中位无进展生存期10.8月，中位缓解持续时间10.2月，5年生存率22%，中位总生存期17.3月。截至2021年1月24日，仍有1例患者在组内治疗。

　　※安全性

　　45例（48%）患者需要达拉非尼减量，其中25例仅减量一次。30例（32%）患者需要曲美替尼减量，其中19例仅减量一次。

　　最常见（≥30%）不良反应为发热（56%），恶心（51%），呕吐（41%），皮肤干燥（39%），外周水肿（38%），腹泻（37%），食欲下降（33%）和咳嗽（31%）。

　　最常见（≥5%）3级以上不良反应为高血压，低钠血症，中性粒细胞减少，发热，呼吸困难，贫血和ALT升高。

　　※基因分析

　　93例患者，有86份组织样本（B组57份，C组29份）可供基因检测，其中50份（B组26份，C组24份）结果可靠。45份（90%）的BrafV600E突变得到确认，另外5例，3例Braf读长不足，1例Braf结果无效，1例阴性，这5例的基因检测结果分别为1例c-METT1010I,1例KRASG12V,1例ATIC-ALKfusion和2例JAK3S493C，中位无进展生存期13.8月，中位总生存期未到达。

　　4例共存PIK3CA突变患者的总生存期明显偏短，仅为5.4月。

　　※免疫疗效

　　B组中有17%，C组中有26%，在退组后接受了免疫治疗。B组的9例免疫疗效为：3例疾病稳定，3例疾病进展，2例未知，1例尚未评估。B组的15例免疫疗效为：2例部分缓解，4例疾病稳定，5例疾病进展，3例未知，3例尚未评估，其中1例序贯接受了二种免疫药物，疗效分别为稳定和进展。这些患者的PD_L1表达情况未知。

　　BRAFV600E突变NSCLC的PD-L1阳性比例相对较高，而肿瘤突变负荷（TMB）相对较低，MAPK信号通路激活可能会降低免疫治疗的疗效。既往数据显示，BRAFV600E突变免疫单药的临床疗效不如BRAF非V600E突变（ORR10-30%，PFS3-5月）。

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