通过免疫途径进行肿瘤治疗是近年来的新突破，是继手术、放疗、化疗之后的另一种公认的治疗方法。

　　免疫肿瘤(IO)的靶向药物中，Ab类药物由于其优秀的靶向性被人们广泛关注，一直是研发的重点。而小分子靶向药是区别于Ab类IO药物中的另一重要类别，同样可通过多种途径用于肿瘤治疗，而且其本身的众多特点也能够用于弥补Ab类药物不足。

　　针对肿瘤发生途径

　　肿瘤发生的主要原因有稳态细胞的周期控制失调，和对凋亡机制的抵抗增强。以及在肿瘤发展的过程中，出现的多种抑制信号使免疫细胞增殖、效应功能减弱。靶向这类分子的小分子药物主要有以下几类：

　　BRAF抑制剂

　　BRAF是一种原癌基因，BARF(V600E)发生突变可导致肿瘤发生。

　　两项Ⅰ期研究表明，抑制BRAF/MEK能通过诱导肿瘤免疫原性死亡(ICD)产生促炎信号来增加CD8+T细胞的浸润，同时产生的损伤相关分子模式(DAMP)能够激活T细胞的效应功能。(NCT01656642、NCT02130466)

　　TME中存在的免疫抑制信号是BRAF/MEK抑制疗法的阻碍，与ICI药物联用可能是改善疗效的方法。但在试验中联用抗PD-1抗体后未能达到临床终点，并且同时可能存在重叠毒性增加治疗相关不良事件的发生率。

　　VEGF-VEGFR通路抑制剂

　　血管内皮生长因子(VEGF)能够刺激血管新生，TME中高水平的VEGF还会招募免疫抑制性细胞亚群。阻断VEGF-VEGFR能有效发挥抗肿瘤作用，特别是针对高度血管化的肿瘤。

　　使用VEGF-VEGFR抑制剂联合ICI药物疗法拥有很好的肿瘤治疗潜力，目前联合PD-1 Ab类药物进行的多项临床试验整体效果较好。

　　细胞因子、趋化因子通路阻断剂

　　细胞因子在维持细胞间通讯中发挥关键作用，特别是对免疫功能的产生和调节。

　　包括TNFα、IL-2在内的多种热门细胞因子，虽历经努力研发，但未能重现临床前的抗肿瘤疗效，全身给药带来的剂量限制毒性是其重要的原因。

　　针对肿瘤代谢途径

　　肿瘤细胞的代谢功能异常活跃，对氧气、营养物质的需求大幅度增加，同时产生的大量代谢产物通过重塑TME使T细胞效应功能受到抑制，进一步促进肿瘤生长。

　　靶向代谢途径的小分子药物正在进行深入的研究，大量药物处于临床开发阶段。

　　谷氨酰胺、精氨酸代谢

　　肿瘤细胞通过增强糖酵解和谷氨酰胺的分解来满足其能量需求，与T细胞竞争营养物质。在临床前模型中，使用小分子抑制剂靶向该途径能够有效抑制肿瘤生长，并促进免疫细胞浸润。

　　精氨酸同样被肿瘤和T细胞竞争，而且在TME中髓源性抑制细胞(MDSC)表达高水平的精氨酸降解酶进一步增加了对精氨酸的需求。目前已开发出多种小分子精氨酸抑制剂。

　　腺苷代谢途径

　　腺苷被多种肿瘤大量产生，是一种强效免疫抑制剂，通过与免疫细胞上的GPCR、A2aR、A2bR结合介导免疫抑制。

　　A2aR与腺苷的亲和力更高，单独针对A2aR的小分子抑制剂的之前的主要方向。而现在研发重心放到了A2aR/A2bR双重抑制，这可能更加有效地抑制腺苷信号转导，但由此带来的毒性作用需要考虑到。

　　若是TME中若腺苷浓度过高，单独针对低亲和力的A2bR或许是一种保底策略。

　　犬尿氨酸代谢

　　肿瘤细胞通过IDO1、TDO催化色氨酸分解产生犬尿氨酸，并与AHR结合抑制T细胞效应功能，同时促进Treg、MDSC细胞发育。

　　IDO1抑制剂echo-301在早期临床数据尚可，但在Ⅲ期试验中却无明显益处(NCT02862457)。TDO、IDO2同样可以降解色氨酸，是该通路的补偿机制，而这也可能是造成肿瘤对IDO1不敏感的原因。

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