近日，浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授和同济大学附属同济医院梁爱斌教授等团队在国际顶级刊物《Nature Cancer》发表突破性研究“4-1BB共刺激分子CD19特异性CAR-NK细胞治疗难治复发大B细胞淋巴瘤的安全性和有效性”。研究团队创新性地开发了一种以4-1BB为共刺激分子的CD19靶向性的新型CAR-NK细胞，通过剂量爬坡I期临床研究证实，该疗法对难治复发大B细胞淋巴瘤取得50%的高完全缓解率。无细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和移植物抗宿主病(GVHD)等毒副作用，为淋巴瘤治疗提供了全新的通用型细胞治疗策略。

　　研究背景

　　自体CAR-T细胞是治疗临床难治复发淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的重要手段，也在系统性红斑狼疮等结缔组织病的治疗中显现曙光。迄今为止，我国已有5种CAR-T产品获批临床。但CAR-T疗法的临床应用受到诸多因素限制，如自体CAR-T制备的复杂性导致成本高昂、可及性差;部分患者受原发病和前线治疗影响自身T细胞质量不佳;高侵袭性患者疾病进展快无法进行自体CAR-T治疗。此外，CRS和ICANS等毒副作用也给临床应用带来隐患。

　　CAR-NK细胞不会导致GVHD，是通用型的细胞疗法产品最佳的候选者。迄今为止，国际上仅有2项临床研究发布了CD19 CAR-NK治疗B细胞淋巴瘤的成果。美国MD安德森癌症中心在国际上首先应用脐血来源的CD19 CAR-NK细胞治疗惰性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。I/II期37例患者临床研究结果显示，DLBCL患者的30天和100天评估完全缓解率(CRR)分别为27%和29.7%。近期，美国多中心临床研究显示iPS来源CD19 CAR-NK细胞(FT596)治疗86例B细胞淋巴瘤患者，其中30%为DLBCL。iPS来源的CAR-NK治疗后侵袭性淋巴瘤的总反应率(ORR)和CRR分别为38%和25%。由此可见，目前国际上CAR-NK产品治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的疗效有待进一步提高。

　　研究内容

　　研究团队开展了一项I期剂量爬坡试验(NCT05472558)，评估了新型CD19-BBz CAR-NK细胞重复输注在难治/复发大B细胞淋巴瘤患者中的安全性、最大耐受剂量(MTD)和总ORR。共有8例经过前线多线治疗无效的患者接受了CAR-NK细胞治疗。

　　安全性方面，研究结果显示，没有发生剂量限制性毒性(DLTs)，MTD未达到。所有患者均未观察到CRS、神经毒性或GVHD的发生。体现了CAR-NK疗法优良的安全性。

　　疗效方面，在输注后30天评估的ORR为62.5%(5/8例)，其中4例患者(50%)达到完全缓解(CR)。中位随访25个月，中位无进展生存期(PFS)为9.5个月。患者中位总生存期(OS)尚未达到。表明了疗效的可持久性。在达到缓解的5例患者中，有2例患者维持了持久的缓解。

　　研究意义

　　这项研究具有三大创新：

　　①技术突破：首次在临床层面证明基于改造的慢病毒载体CAR-NK细胞疗法的有效性和安全性。证明4-1BB共刺激分子CAR结构在CAR-NK疗法中的价值。

　　②临床价值：长期随访结果显示创新CAR-NK疗法治疗高侵袭性B细胞淋巴瘤良好的疗效和疗效的持久性。优于国际报道的2种CAR-NK细胞产品。

　　③转化潜力：为淋巴瘤提供了"通用型细胞疗法"的范式转变策略，该成果不仅为淋巴瘤治疗带来新希望，其"CAR结构调整"的设计思路也为发展新的CAR-NK细胞疗法提供了重要参考。

　　研究团队表示，下一步将推进临床转化研究，探索更广泛的适应症应用。