既往一项初步研究证实，nivolumab+Ipilimumab治疗的晚期肾癌患者出现客观反应。最新发布于New England Journal of Medicine的随机、III期试验比较了nivolumab+Ipilimumab与舒尼替尼在先前未治疗晚期透明细胞肾癌患者治疗中的疗效。

　　近期，FDA批准免疫治疗药物nivolumab+Ipilimumab用于晚期预后不良肾癌患者初始或一线治疗。这是首个经FDA批准用于肾癌患者初始治疗的免疫治疗方案。Nivolumab曾获批用于晚期一线治疗后疾病恶化的肾癌患者治疗。本次新批准的依据则是一项国际III期临床试验结果。

　　本项试验命名为CheckMate 214，纳入了1096名既往未治疗的晚期肾癌患者。患者以1：1的比例被随机分为nivolumab+Ipilimumab(两种免疫检查点抑制剂，随后接受nivolumab维持治疗)治疗组和舒尼替尼(血管生成抑制剂，晚期肾癌患者标准治疗方案)治疗组。75%的患者具有中度或低风险疾病。

　　Nivolumab(3mg/kg)+Ipilimumab(1mg/kg)组(550名)患者每3周静脉注射4剂量药物，然后每2周nivolumab(3mg/kg)维持治疗，舒尼替尼(50mg)组(546名)患者每天口服一次药物治疗，持续4周(6周周期)。主要终点为中度或不良预后风险患者的整体生存期(α水平，0.04)，客观缓解率(α水平，0.001)以及无进展生存期(α水平，0.009)。

　　主要结果

　　免疫治疗疗效更佳

　　· 中度和不良风险患者中位随访25.2个月时，Nivolumab+Ipilimumab组18个月总生存率为75%(95%CI, 70-78)，舒尼替尼组为60%(95%CI, 55-65)。

　　· Nivolumab+Ipilimumab组未达到中位总生存期，而舒尼替尼治疗组中位总生存期为26.0个月(死亡风险比为0.63; P<0.001)。

　　· Nivolumab+Ipilimumab组客观缓解率为42%，舒尼替尼组为27%(p<0.001)，Nivolumab+Ipilimumab组完全缓解率为9%，舒尼替尼组为1%。

　　· Nivolumab+Ipilimumab组与舒尼替尼组中位无进展生存期分别为11.6和8.4个月(疾病进展或死亡风险比为0.82; p=0.03, 不显著/预先设定的0.009阈值)。

　　· Nivolumab+Ipilimumab组的547名患者中，509(93%)名患者发生治疗相关不良事件，舒尼替尼组的535名患者中，521名(97%)发生治疗相关不良事件;3/4级事件发生率分别为46%和63%。

　　· 因治疗相关不良事件而中断治疗的发生率分别为22%和12%。

　　对于高风险疾病患者，舒尼替尼疗效更佳

　　高风险疾病患者未见中度和不良风险疾病患者联合免疫治疗相关生存和肿瘤缓解率。事实上，高风险RCC患者中，使用舒尼替尼治疗的患者肿瘤缓解率高于nivolumab+ipilimumab治疗的患者(52% vs 29%)，并且无进展生存期更长(25.1个月 vs 15.3个月)。

　　研究作者承认高风险疾病患者的不同结局，但是表示，由于该研究的探索本质，小样本量以及生存数据不成熟，应谨慎解读试验结果。不同的结果强调，需要更好地了解两种不同治疗方案的潜在生物学过程。

　　德克萨斯大学MD安德森癌症中心，泌尿生殖肿瘤学家Eric Jonasch补充说，高风险患者研究结果表明，这些患者可能具有不同的生物学特征，这些生物学特征可能定义为肿瘤微环境中缺乏免疫细胞。下一步研究应从肿瘤微环境出发，真正理解高，中和低风险患者之间的差异。

　　阻断肿瘤血供或许只是“冰山一角”

　　自2005年以来，FDA批准了许多治疗肾癌的药物，如靶向血管生成的舒尼替尼。Nivolumab和ipilimumab不同于抗血管生成药物，它们通过阻断阻止或抑制免疫反应的蛋白来抵抗肿瘤。新批准可能会改变患者的治疗方式。目前，中或低风险患者很可能会将nivolumab和ipilimumab作为初始治疗方案。

　　Jonasch博士表示，现在研究的关键问题是“检查点抑制剂与其他检查点抑制剂或靶向药物，如lenvatinib或cabozantinib的正确结合策略以及这些策略将会达到的完全缓解和持续缓解率。”

　　另外，研究人员需要探究肿瘤反应并发展为治疗耐受的潜在生物学机制，以便临床医生更好地识别最可能从特定策略获益的患者。

　　参考文献：

　　[1] NCI Staff. FDA Approves Nivolumab and Ipilimumab Combination for Advanced Kidney Cancer.National Cancer Institute.May 2018.

　　[2] Motzer RJ, Tannir NM. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med. Apr 2018.

　　[3] John Schieszer. Nivolumab/Ipilimumab Combo Bests Sunitinib in Advanced RCC. Cancernetwork. Apr 2018.

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