Galapagos NV公司近日公布了新型口服抗炎药GLPG3970三项患者研究的顶线结果。GLPG3970是一种专有的盐诱导激酶(SIK)2/3抑制剂，是该公司广泛的SIK抑制剂化合物资产中的首个候选产品，它提供了SIK抑制在炎症中作用的临床数据。SIK是Galapagos发现的一个新的靶标类别。

　　Galapagos在三项随机、安慰剂对照、双盲研究中对GLPG3970进行了评估：1项针对中度至重度银屑病患者的1b期研究、2项针对中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)和类风湿性关节炎(RA)患者的2a期研究。研究中，患者口服GLPG3970或安慰剂，每日1次，共6周。主要目的是评估GLPG3970的安全性和耐受性，以及生物学和临床效果的早期迹象。

　　在这3项研究中，GLPG3970总体上是安全的，耐受性良好。无死亡或严重不良事件，大多数治疗期不良事件(TEAE)为轻度或中度。

　　CALOSOMA研究：银屑病1b期试验

　　该研究中，26例中重度银屑病患者按3:2的比例随机分组，分别接受GLPG3970和安慰剂治疗。GLPG3970组15例患者中有2例(COVID-19和瘙痒)停止治疗，安慰剂组11例患者中有1例(银屑病性关节病)停止治疗。

　　在第6周，GLPG3970组13例患者中有4例达到PASI50应答(银屑病面积与严重指数[PASI]较基线改善至少50%)，安慰剂组为0例。具体而言，GLPG3970组4名应答患者的PASI评分分别较基线水平改善了50%、50%、56%、77%，与安慰剂组相比，在第6周达到了统计学显著性(p=0.002)。在第6周，与安慰剂组相比，GLPG3970组其他终点也一致低观察到了临床疗效的阳性信号，包括受影响体表面积(BSA)、医生和患者总体评估。

　　该研究中，31例没有接受过生物疗法治疗(biologic-naive，生物疗法初治)的中度至重度活动性UC患者按2:1的比例随机分组，分别接受GLPG3970和安慰剂治疗。GLPG3970组21例患者中有1例(COVID-19)停止治疗，安慰剂组10例患者中有1例(基线时QT异常)停止治疗。

　　在第6周，GLPG3970组患者观察到客观参数(如内窥镜检查、组织学和粪便钙卫蛋白)的阳性信号。在这项为期6周的研究中，这些发现并没有在梅奥临床评分(Mayo Clinic Score)从基线的变化方面，使GLPG3970组与安慰剂组表现出差异(GLPG3970组-2.7;安慰剂组-2.6)。

GLPG3970组有18例患者在第6周接受了内镜检查，其中7例达到内镜改善标准(内镜应答评分为0或1)，而安慰剂组9例患者中有1名符合标准。这些信号的稳健性将在今年晚些时候得到更多的疗效和生物标志物数据时进行进一步检验。

　　LADYBUG研究：类风湿关节炎(RA)2a期试验

　　该研究中，28例对甲氨蝶呤应答不足的中度至重度活动性RA患者按3:2的比例随机分组，接受GLPG3970和安慰剂治疗。GLPG3970组16例患者中有3例(COVID-19、ALT升高、医生决定)停止治疗，安慰剂组12例患者中有2例(COVID-19)停止治疗。

　　在第6周，DAS28-CRP应答(使用C反应蛋白计算的28关节疾病活动指数)从基线的变化方面，GLPG3970组与安慰剂组没有差异(GLPG3970组-1.29，安慰剂组-1.24)，在大多数其他疗效终点上也没有差异。

　　Toledo产品组合的进一步开发

　　“Toledo”是Galapagos公司针对新靶标类别SIK推出的一个广泛临床开发项目。SIK在炎症中的潜在作用由Galapagos公司发现。Toledo项目旨在治疗存在显著未满足医疗需求的广泛自身免疫性疾病。Toledo平台针对SIK靶点提供具有不同选择性的小分子抑制剂。最先进的化合物SIK2/3抑制剂GLPG3970在临床前和临床上均显示出具有双重作用模式的免疫调节活性，其特征是增强抗炎细胞因子的转录和抑制促炎细胞因子的转录。SIK抑制先前在一系列炎症性疾病模型中显示出了令人鼓舞的临床前活性。

　　GLPG3970是Galapagos公司广泛的新分子组合中的第一个化合物，为SIK抑制在炎症中的潜在作用提供了临床证据。来自这些GLPG3970信号发现研究的生物标志物数据将被进一步分析用于标记特征。该公司Toledo项目的目标是充分探索这种新的作用模式，并带来针对SIK2/3以及其他SIK具有选择性的改良分子。目前，Galapagos公司有2个化合物在临床前开发中表现出SIK2/3抑制作用。

　　Galapagos首席医疗官Walid Abi Saab博士表示：“我们很高兴首次证明了SIK抑制剂对炎症性疾病患者具有的重要生物学和临床效果。当开发一种新作用模式的靶标类别时，这是一个重大的成就。银屑病患者的CALOSOMA试验表明了活性的明确证据，而溃疡性结肠炎患者的SEA TURTLE试验提供了令人鼓舞的结果，支持Toledo化合物的进一步开发和药理学的改进。此外，这些对患者的研究证实了先前在健康志愿者身上观察到的安全性和耐受性特征。GLPG3970广泛的数据集是向前迈出的重要一步，我们的目标是将这些研究的关键经验应用到我们的SIK抑制剂Toledo产品组合的进一步开发中。”

　　Galapagos致力于发现和开发具有新型作用机制的小分子药物，其中一些药物已显示出良好的疗效。目前，该公司正与吉利德科学(Gilead Sciences)合作开发一款口服抗炎药Jyseleca(filgotinib)。

　　filgotinib是一种高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发。吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了一项总额高达20亿美元的协议，在全球共同开发和商业化filgotinib。而由于在美国监管方面遭遇的重大挫折，双方在2020年12月修订了filgotinib的商业化及开发协议内容。Galapagos将负责filgotinib在欧洲的商业化(过渡期预计在2021年底完成)，而吉利德将继续负责filgotinib在欧洲以外的地区，包括日本(吉利德在该地区与卫材共同销售filgotinib)。

　　filgotinib正被开发用于治疗多种炎症性疾病，其中3期研究包括治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。

　　Jyseleca已在欧盟、英国、日本获批上市，用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎(RA)成人患者。用药方面，Jyseleca可作为单药疗法，或与甲氨蝶呤(MTX)联合使用。

　　目前，Jyseleca治疗溃疡性结肠炎(UC)的新适应症申请也正在接受欧盟、英国、日本的监管审查，具体申请为：用于治疗对常规疗法或生物制剂应答不足、失应答、或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)成人患者。值得注意的是，因为安全性的考虑，美国FDA尚未批准Jyseleca任何适应症。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：Galapagos demonstrates early clinical activity with SIK2/3 inhibition in inflammation

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